ПОЛОВОЙ ДИМОРФИЗМ И ГЕНДЕР ПРИ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Введение

Большинство эпидемиологических исследований показали, что мужской пол является фактором риска инфекционных заболеваний. Следовательно, женщины демонстрируют более высокую способность распознавать патогенные микроорганизмы, задействовать больше врождённых иммунных клеток и запускать более сильные адаптивные иммунные реакции, чем мужчины. 

Цель

Поскольку большое количество работ посвящены роли полового диморфизма в противоинфекционном иммунитете, нашей целью является краткое изложение критических иммунных проблем.

Материал и методы исследования

При выполнении данной работы были использованы следующие методы: метод аналогии, метод обобщения, метод сравнительного анализа, метод синтеза, метод анализа изучаемой литературы.

Результаты исследования и их обсуждение

Врождённое распознавание патогенов включает многочисленные мембранные и цитозольные молекулы, включая Toll-подобные рецепторы (TLR). В то время как экспрессия TLR4 выше в нейтрофилах и макрофагах у мужчин, экспрессия TLR7 выше у женщин [1;2].

Набор врождённых иммунных клеток стимулируется медиаторами воспаления. В ответ на липополисахарид (ЛПС) циркулирующие мононуклеарные клетки мужчин продуцируют больше фактора некроза опухоли (TNF), чем у женщин [3]. Это открытие подтверждается наблюдением за сепсисом, при котором у мужчин вырабатывается больше воспалительных цитокинов и меньше противовоспалительных цитокинов, чем у женщин [4;5]. С другой стороны, мононуклеарные клетки мужчин продуцируют больше IL-10, иммунорегулирующего цитокина врождённых и адаптивных иммунных реакций, в ответ на вирусные инфекции через пути TLR8 и TLR9, чем мононуклеарные клетки женщин [6]. 

Более того, адаптивные иммунные реакции кажутся более эффективными у женщин, чем у мужчин. Реакция антител у женщин обычно выше, чем у мужчин [7]. У женщин наблюдается повышенное количество В-клеток, продуцирующих иммуноглобулин, и более высокие исходные уровни иммуноглобулина. Сообщалось, что репертуар В-клеток усиливает это различие [8].  У женщин выше исходный уровень CD4⁺ . Количество Т-клеток и более высокое соотношение CD4⁺/CD8⁺, чем у мужчин соответствующего возраста, тогда как у мужчин исходное количество CD8 ⁺ Т-клеток выше [8].  Следовательно, борьба иммунной системы с инфекционными патогенами зависит от полового диморфизма.

Эстрадиол, вероятно, является наиболее широко исследованным половым гормоном. Низкие концентрации эстрадиола способствуют реакциям Th1-типа и клеточно-опосредованному иммунитету, тогда как высокие концентрации эстрадиола индуцируют реакции Th2-типа и гуморальный иммунитет [9; 10]. Известно, что прогестерон и тестостерон обладают широким противовоспалительным действием и подавляют врождённые иммунные реакции [9; 11].

Кастрация самцов мышей снижает чувствительность хозяина к определенным инфекциям, тогда как введение тестостерона самкам мышей повышает их восприимчивость к этим инфекциям [12–15]. Эстрадиол защищает самок крыс от бактериального сепсиса и ослабляет повреждения тканей, вызванные Helicobacter pylori у мышей (11;12; 7). 

Беременность – это период серьёзных гормональных изменений с особой восприимчивостью к инфекциям и риском осложнений для плода и матери. В течение первого триместра риск передачи инфекций плоду встречается редко, но часто приводит к выкидышу, в то время как инфекции в третьем триместре могут привести к осложнениям для матери и плода [3;7]. Известно, что восприимчивость к листериозу, токсоплазмозу, кандидозу и ВИЧ-инфекции увеличивается во время беременности [2]. Риск заражения листериозом у беременных женщин в 20 раз выше, чем у небеременных, а риск сероконверсии токсоплазмоза увеличивается в 2,2 раза во время беременности [3].

Тяжесть инфекции повышается у беременных женщин; они в семь раз чаще попадают в больницу, в два раза чаще умирают от вируса гриппа, чем небеременные женщины [3; 13–15].  Хотя женщины, по-видимому, защищены от инфекционного риска с помощью эстрогенов клинические наблюдения показывают, что во время беременности высокие концентрации эстрогенов вредны для реакции организма на инфекцию.

В течение третьего триместра высокие концентрации эстрадиола и прогестерона предотвращают эффективные иммунные реакции Th1 и стимулируют иммунорегуляторные иммунные реакции Th2.

Инфекции мочевыводящих путей являются наиболее частыми инфекциями во всём мире, встречающимися в 53 067 случаях на 100 000 женщин и в 13 689 случаях на 100 000 мужчин. У женщин в возрасте от 16 до 35 лет вероятность развития инфекций мочевыводящих путей примерно в 35 раз выше, чем у мужчин [10]. Хотя анатомические различия уже давно предлагаются в качестве основного объяснения преобладания женщин, чаще страдающих инфекциями мочевыводящих путей, появляются другие факторы, которые более полно объясняют повышенный риск инфекций мочевыводящих путей у женщин; эти факторы включают половой акт, воздействие противомикробных препаратов, эстрогенный статус, контрацепцию, влияющую на микробиоту влагалища.

У мужчин инфекции нижних дыхательных путей развиваются чаще, чем у женщин, как показано в двухлетнем европейском проспективном исследовании, оценивающем частоту внебольничной пневмонии (16 против 9 случаев на 10 000 человеко-лет) [8; 9]. Напротив, синусит и тонзиллит чаще встречаются у женщин, чем у мужчин; здесь меньший размер устья околоносовых пазух у женщин может объяснять такой диморфизм [10].

В целом, мужчины больше подвержены бактериальным и паразитарным инфекциям, чем женщины, за исключением Escherichia coli, Borrelia burgdorferi и Chlamydia trachomatis.

Половой диморфизм также обнаруживается при раковых заболеваниях, связанных с бактериальными инфекциями [12–15]. По сравнению с женщинами, у мужчин чаще встречается аденокарцинома желудка, связанная с инфекцией H.pylori, и неходжкинские лимфомы, связанные с инфекцией C. burnetii, чем у женщин [12; 15]. Напротив, женщины более восприимчивы, чем мужчины, к развитию лимфомы придатков глаза, связанной с инфекцией Chlamydia psittaci, и первичных кожных В-клеточных лимфом, связанных с инфекцией Borrelia burgdorferi [14; 15].

Выводы

Инфекции – это многофакторные заболевания, на проявление и развитие которых влияют социальная организация и поведение в отношении здоровья. Биологические детерминанты также влияют на течение инфекционных заболеваний, которые частично обусловлены иммунным ответом и подвержены гормональному влиянию и хромосомной предрасположенности. Таким образом, восприимчивость к инфекциям меняется в течение жизни человека. После полового созревания женщины изначально менее восприимчивы к инфекционным заболеваниям из-за их способности мобилизовывать и активировать врождённые и адаптивные иммунные реакции, тогда как во время беременности стимулируется иммунорегуляторный иммунный ответ Th2. У мужчин тестостерон обладает иммуносупрессивными свойствами. Кроме того, генетические факторы определяют исход инфекций и участвуют в восприимчивости и устойчивости к микробным агентам. Некоторые микроорганизмы разработали стратегии, которые используют гормональные или хромосомные влияния для выживания и размножения. Поэтому половой диморфизм необходимо учитывать при разработке противоинфекционных методов лечения.

Литература

1. Abdullah M, Chai P-S, Chong M-Y, Tohit ERM, Ramasamy R, Pei CP, et al. Gender Effect on In Vitro Lymphocyte Subset Levels of Healthy Individuals. Cell Immunol (2012) 272:214–19. doi: 10.1016/j.cellimm.2011.10.009
2. Aomatsu M, Kato T, Kasahara E, Kitagawa S. Gender Difference in Tumor Necrosis Factor-α Production in Human Neutrophils Stimulated by Lipopolysaccharide and Interferon-γ. Biochem Biophys Res Commun (2013) 441:220–25. doi: 10.1016/j.bbrc.2013.10.042
3. Asai K, Hiki N, Mimura Y, Ogawa T, Unou K, Kaminishi M. Gender Differences in Cytokine Secretion by Human Peripheral Blood Mononuclear Cells: Role of Estrogen in Modulating LPS-Induced Cytokine Secretion in an Ex Vivo Septic Model. Shock (2001) 16:340–3. doi: 10.1097/00024382-200116050-00003
4. Carrel L, Willard HF. X-Inactivation Profile Reveals Extensive Variability in X-Linked Gene Expression in Females. Nature (2005) 434:400–4. doi: 10.1038/nature03479
5. D’Agostino P, Milano S, Barbera C, Di Bella G, La Rosa M, Ferlazzo V, et al. Sex Hormones Modulate Inflammatory Mediators Produced by Macrophages. Ann N Y Acad Sci (1999)
6. Fan H, Dong G, Zhao G, Liu F, Yao G, Zhu Y, et al. Gender Differences of B Cell Signature in Healthy Subjects Underlie Disparities in Incidence and Course of SLE Related to Estrogen. J Immunol Res (2014) 2014. doi: 10.1155/2014/814598
7. Grimaldi CM, Cleary J, Dagtas AS, Moussai D, Diamond B. Estrogen Alters Thresholds for B Cell Apoptosis and Activation. J Clin Invest (2002) 109:1625–33. doi: 10.1172/JCI14873
8. Klein SL, Flanagan KL. Sex Differences in Immune Responses. Nat Rev Immunol (2016) 16:626–38. doi: 10.1038/nri.2016.90
9. Merkel SM, Alexander S, Zufall E, Oliver JD, Huet-Hudson YM. Essential Role for Estrogen in Protection Against Vibrio Vulnificus-Induced Endotoxic Shock. Infect Immun (2001) 69:6119–22. doi: 10.1128/IAI.69.10.6119-6122.2001
10. Miller L, Hunt JS. Sex Steroid Hormones and Macrophage Function. Life Sci (1996) 59:1–14. doi: 10.1016/0024-3205(96)00122-1
11. Ohtani M, Ge Z, García A, Rogers AB, Muthupalani S, Taylor NS, et al. 17β-Estradiol Suppresses Helicobacter Pylori-Induced Gastric Pathology in Male Hypergastrinemic INS-GAS Mice. Carcinogenesis (2011) 32:1244–50. doi: 10.1093/carcin/bgr072
12. Saia RS, Garcia FM, Cárnio EC. Estradiol Protects Female Rats Against Sepsis Induced by Enterococcus Faecalis Improving Leukocyte Bactericidal Activity. Steroids (2015) 102:17–26. doi: 10.1016/j.steroids.2015.06.016
13. Schröder J, Kahlke V, Staubach K-H, Zabel P, Stüber F. Gender Differences in Human Sepsis. Arch Surg (1998) 133:1200–05. doi: 10.1001/archsurg.133.11.1200
14. Torcia MG, Nencioni L, Clemente AM, Civitelli L, Celestino I, Limongi D, et al. Sex Differences in the Response to Viral Infections: TLR8 and TLR9 Ligand Stimulation Induce Higher IL10 Production in Males. PloS One (2012) 7. doi: 10.1371/journal.pone.0039853
15. Yamamoto Y, Saito H, Setogawa T, Tomioka H. Sex Differences in Host Resistance to Mycobacterium Marinum Infection in Mice. Infect Immun (1991) 59:4089–96. doi: 10.1128/iai.59.11.4089-4096.1991