РОЛЬ КАТЕПСИНА S В СОСУДИСТОМ ВОСПАЛЕНИИ И КАЛЬЦИФИКАЦИИ: ОБЗОР

Вступление

Катепсины представляют собой лизосомальные протеазы, разрушающие пептидные связи между определенными аминокислотами. Они вносят значительный вклад в разрушение внеклеточного матрикса (ЕСМ), а точнее – в протеолиз эластина и коллагена. Что еще более важно, катепсины играют решающую роль при различных патологиях, таких как аутоиммунные заболевания, кардиомиопатии, болезни клапанов сердца и атеросклероз. В настоящее время известно, что у людей семейство катепсинов, в частности цистеинил, состоит из катепсинов B, C, F, H, K, L, O, S, V, W и Z.

Предполагается, что катепсин S является самым мощным ферментом-цистеинпротеазой, расщепляющим эластин и генерирующим биоактивные эластиновые пептиды, что приводит к развитию сердечно-сосудистого воспаления и кальцификации.
Сосудистое воспаление, в частности, является характерным фактором возникновения и прогрессирования атеросклеротических поражений. Воспаление сосудистой стенки объясняется ремоделированием внеклеточного матрикса и фенотипическим изменением клеток. Сочетание хронического воспаления и нарушения фосфорно-кальциевого обмена у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) еще больше ускоряет и усугубляет развитие атеросклероза. Исследования цитокинового профиля, ассоциированного с атеросклерозом, показали, что экспрессия и активность катепсинов усиливаются в эндотелии сосудов [3]. Также, затрагивая пациентов с ХБП, кальцификация аортального клапана выдвинута на первый план как главная клиническая проблема в этой группе населения, так как может привести к прогрессированию стеноза аортального клапана. Тем самым, пациенты с ХБП, находящиеся на гемодиализе, нуждаются в замене клапана перед проведением трансплантации почки.

Кроме того, недавние клинические испытания не показали пользы применения статинов в остановке прогрессирования кальцификации аорты и стеноза [6], в результате чего на данный момент человечество не располагает эффективным методом терапии. Как сообщается, один из двух пациентов с ХБП, умирает от увеличения сердечно-сосудистой нагрузки, особенно в результате ускорения развития кальцификации и атеросклеротических поражений [1]. Следовательно, это является ведущим фактором высокого сердечно-сосудистого риска, вероятности развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и, в конечном итоге, смерти от сердечно-сосудистых причин. Таким образом, вмешательства, которые могут помочь остановить или уменьшить кальцификацию и атеросклероз, особенно для пациентов с ХБП, крайне необходимы. Ингибирование катепсина S является перспективным методом остановки прогрессирования атеросклеротических бляшек, особенно для пациентов с ХБП [4]. Это особенно важно, учитывая отсутствие вариантов лечения для пациентов с кальцификацией аортального клапана, что может привести к развитию стеноза и необходимости замены клапана.

Катепсин S и ХБП

В работах Aikawa et al. демонстрируется, что у мышей с дефицитом аполипротеинов катепсин S существенно ускоряет рост атеросклеротических бляшек, а также кальцификацию аортального клапана [1]. Что касается связи между катепсином S и почечной недостаточностью, исследование Steubl et al. показывает, что катепсин S и маркеры эндотелиальной дисфункции увеличиваются по мере снижения скорости клубочковой фильтрации [11]. Это указывает на то, что активность катепсина S возрастает с прогрессированием ХБП, также предполагается, что катепсин S может стать терапевтической мишенью для предотвращения сердечно-сосудистых событий при ХБП. Huang et al.  раскрывают роль катепсина S в регуляции передачи сигналов посредством эпидермального фактора роста (EGFR) [5]. Сообщалось, что экспрессия EGFR увеличивается в опухолях мочевого пузыря, толстой кишки, яичника и почки. Таким образом, исследователи приводят доводы в пользу исследования комбинации ингибиторов катепсина S и EGFR-тирозинкиназы. Кроме того, Carlsson et al. в когортном исследовании с участием 207 пациентов, проходящих гемодиализ, обнаружили, что катепсин S и L были связаны с рецепторами факторов некроза опухоли [2].

Катепсин S и кальцификация

Сосудистый кальциноз описывается как заболевание, возникающее в результате нарушения минерального обмена у человека, когда локальное отложение минералов, таких как кальций и фосфат, может привести к утолщению стенки сосуда и нарушению тока крови [1]. На уровне населения растущее бремя факторов риска возникновения и прогрессирования ССЗ, таких как старение, гиперхолестеринемия и почечная недостаточность, привело к увеличению распространенности кальциноза клапанов сердца. Кроме того, возрастает частота осложненных форм кальциноза – разрыва бляшки или стеноза клапана.

Дополнительную обеспокоенность вызывает тот факт, что в настоящее время нет эффективных способов лечения, позволяющих уменьшить или избежать этих неблагоприятных состояний, кроме замены клапана [6]. В исследовании, посвященном роли фибробластов в медиальной кальцификации сосудов, Simionescu et al. обнаружили, что кальцинированные узелки образуются в присутствии продуктов распада эластина и TGF-β1 [9]. Исследователи показывают, что пептиды деградации эластина могут вызывать кальцификацию мезенхимальных клеток in vitro. Эти данные свидетельствуют о том, что деградация эластина может фактически вызывать кальцификацию сосудистых миоцитов и клапанных миофибробластов и, таким образом, увеличивать кальциноз ткани.

Катепсин S и атеросклероз

Как уже было сказано ранее, катепсин S является наиболее мощной цистеинпотеиназой, участвующей в сосудистом воспалении. На данный момент иммуновоспалительная природа атеросклероза не подвергается сомнению. Процесс расщепления эластина и продукции  эластиновые пептиды, приводит к  активации местного сердечно-сосудистого воспаления и стимулирует процесс кальцификации. Примечательно то, что катепсин S может выделяется гладкомышечными клетками и макрофагами, реагирующими на воспаление[3] .  Учитывая, что пролиферация мигрировавших  гладкомышечных клеток и инфильтрация сосудистой стенки моноцитами с последующей дифференцировкой в макрофаги являются важными звеньями в цепи атерогенеза, можно уверенно сказать, что цистеинпротеиназы усугубляют процесс формирования бляшки [13]. Опубликованы исследования, выявляющие корреляцию между экспрессией и активностью семейства катепсинов и атеросклеротическим поражением стенок артерий [3,4,5]. Особенно тревожной представляется связь катепсина S с кальцификацией бляшек (уже упомянутый ранее продукт распада эластинаTGF-β1)[9]  – в некоторых случаях этот процесс может стать причиной невозможности выполнения шунтирующей операции на артерии из-за ригидности сосудистой стенки.

При этом эта цистеинпротеиназа не всегда может быть использована для оценки риска развития атеросклероза – так, у пациентов с ревматоидным артитом четкой связи между уровнем катепсина S и утолщением комплекса интима-медиа при субклиническом стенозе сонных артерий  обнаружено не было [12].

 

При анализе вышеизложенной информации возникает закономерный вопрос – возможно ли рассмотреть каскад реакций с участием катепсина S как потенциальную мишень для терапии атеросклероза? Тем более, что эффективность и безопасность основных антиатеросклеротических средств – статинов - иногда оставляет желать лучшего [7]. На данный момент в литературе описано несколько возможностей для создания лекарственных средств, ингибирующих активность цистеинпротеиназ.

 

В первом случае мишенью служат окисленные липопротеиды низкой плотности, являющиеся одним из основных звеньев в цепи атерогенеза [13] – именно с их уровнем ассоциирована инфильтрация интимы артерий липидами и превращение макрофагов в пенистые клетки. В работе C.B Poulsen с соавторами показано влияние человеческого рекомбинантного Ig G к окисленным липопротеинам низкой плотности на атеросклеротические бляшки у карликовых домашних свиней. Исследование показало снижение уровния катепсина S в коронарных артериях подопытных животных, при этом изменений в аорте и подвздошных артериях, а так же в липидном спектре крови не наблюдалось [8].

Описано так же прямое действие против катепсина S с использованием специфического ингибитора RO5444101. При этом у мышей с моделированной ХБП происходило замедление роста атеросклеротических бляшек, а так же снижение уровня экспрессии GDF-15 (Growth differentiation factor 15)  и моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 [4].

Еще один  потенциальный вариант  приложения терапии связан с воздействием на РНК, кодирующую катепсин S. При этом открывается возможность контроля продукции катепсинов клетками эндотелия. В эндотелиальных клетках избыточная экспрессия действующей на ферменты РНК аденозиндеаминазы ADAR1 или увеличение клеток в состоянии гипоксии и продукцией провоспалительных цитокинов (интерферон-γ и фактор некроза опухоли-α) увеличивает экспрессию катепсина S [10]. Методы воздействия на эту систему так же можно рассмотреть как мишень для ингибирования.

 

Таким образом, катепсин S является важным звеном в патогенезе атеросклероза и кальцификации соединительной ткани (патология клапанов, развитие хронической болезни почек). Исследования, направленные на разработку ингибиторной терапии цистеинпротеиназ в будущем могут позволить получить эффективные лекарственные средства для предотвращения сердечно-сосудистых катастроф.

 

Список литературы

  1. Aikawa E, Aikawa M, Libby P, Figueiredo JL, Rusanescu G, Iwamoto Y, et al. Arterial and aortic valve calcification abolished by elastolytic cathepsin S deficiency in chronic renal disease. Circulation (2009) 119(13):1785–94. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.108.827972
  2. Carlsson AC, Carrero JJ, Stenvinkel P, Bottai M, Barany P, Larsson A, et al. Endostatin, cathepsin S, and cathepsin L, and their association with inflammatory markers and mortality in patients undergoing hemodialysis. Blood Purif (2015) 39(4):259–65. doi:10.1159/000381664
  3. Cheng XW, Huang Z, Kuzuya M, Okumura K, Murohara T. Cysteine protease cathepsins in atherosclerosis-based vascular disease and its complications. Hypertension (2011) 58(6):978–86. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.180935
  4. Figueiredo JL, Aikawa M, Zheng C, Aaron J, Lax L, Libby P, et al. Selective cathepsin S inhibition attenuates atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice with chronic renal disease. Am J Pathol (2015) 185(4):1156–66. doi:10.1016/j.ajpath.2014.11.026
  5. Huang CC, Lee CC, Lin HH, Chang JY. Cathepsin S attenuates endosomal EGFR signalling: a mechanical rationale for the combination of cathepsin S and EGFR tyrosine kinase inhibitors. Sci Rep (2016) 8(6):29256. doi:10.1038/srep29256
  6. Liebe V, Brueckmann M, Borggrefe M, Kaden JJ. Statin therapy of calcific aortic stenosis: hype or hope? Eur Heart J (2006) 27(7):773–8. doi:10.1093/eurheartj/ehi697
  7. Okuyama H et al. Statins Stimulate Atherosclerosis and Heart Failure: Pharmacological Mechanisms Expert Rev Clin Pharmacol,  8 (2), 189-99 Mar 2015
  8. Poulsen C.B et al. Treatment with a human recombinant monoclonal IgG antibody against oxidized LDL in atherosclerosis-prone pigs reduces cathepsin S in coronary lesions Int J Cardiol. 2016 Jul 15;215:506-15. doi: 10.1016/j.ijcard.2016.03.222
  9. Simionescu A, Simionescu DT, Vyavahare NR. Osteogenic responses in fibroblasts activated by elastin degradation products and transforming growth factor-β1: role of myofibroblasts in vascular calcification. Am J Pathol (2007) 171(1):116–23. doi:10.2353/ajpath.2007.060930
  10. Stellos K et al. Adenosine-to-inosine RNA Editing Controls Cathepsin S Expression in Atherosclerosis by Enabling HuR-mediated Post-Transcriptional Regulation Nat Med
    , 22 (10), 1140-1150 Oct 2016
  11. Steubl D, Kumar SV, Tato M, Mulay SR, Larsson A, Lind L, et al. Circulating cathepsin-S levels correlate with GFR decline and sTNFR1 and sTNFR2 levels in mice and humans. Sci Rep (2017) 27(7):43538. doi:10.1038/srep43538
  12. Tejera-Segura B et al. Serum Cathepsin S and Cystatin C: Relationship to Subclinical Carotid Atherosclerosis in Rheumatoid Arthritis Clin Exp Rheumatol
    , 34 (2), 230-5 Mar-Apr 2016
  13. Титов В.Н., Востров И. А., Каба С. И., Амелюшкина В. А., Ширяева Ю. К. Липопротеины низкой и очень низкой плотности: патогенетическое и клиническое значение // Клиническая медицина//«Медицина» – М. 2013. №1. С.20-27