Соединительная ткань (СТ), составляет до 50% массы тела человека. Она образована основным межклеточным веществом (большая часть), волокнистыми структурами и клеточными элементами. Фибробласты и их разновидности (кератобласты, остеобласты, хондробласты) синтезируют ретикулярные волокна, коллаген, протеогликаны и гликопротеиды основного вещества, регулируют их стабильность. Тучные клетки (лаброциты) участвуют в иммунном ответе и метаболизме коллагена, влияют на свертываемость крови и обмен жиров, регулируют проницаемость основного вещества. Макрофаги контролируют иммунные и воспалительные реакции, выполняют барьерную функцию. Главный структурный белок – коллаген обеспечивается прочность СТ, ее ригидность, а эластин определяет растяжимость. Основное вещество соединительной ткани состоит из протеогликанов, гликопротеидов, минеральных веществ – солей кальция, калия, магния, натрия [9]. СТ входит в состав кожных покровов, связок, сухожилий, хрящей, формирует строму органов и создает внутреннюю среду организма, выполняет трофическую, метаболическую, морфогенетическую, опорно-механическую, защитную, пластическую функции и интегрирует в единое целое различные органы и ткани.
Значительная часть болезней соединительной ткани относится к классу дисплазий [2]. Заболевание, характеризующееся нарушением строения и метаболизма соединительной ткани полигенномногофакториальной природы, известное в России как дисплазия соединительной ткани (ДСТ), является одним из актуальных направлений для изучения в медицине. Термин ДСТ введен P. Beighton в 1988 г. в России на конференции в г. Омске [5]. Дисплазия соединительной ткани — это нарушение развития соединительной ткани в эмбриональном и постнатальном периодах, генетически детерминированное состояние, характеризующееся дефектами волокнистых структур и основного вещества соединительной ткани, приводящее к расстройству гомеостаза на тканевом, органном и организменном уровнях в виде различных морфофункциональных нарушений висцеральных и локомоторных органов с прогредиентным течением [10]. Это довольно распространенное состояние приводит к формированию заболеваний или становится причиной инвалидизации в основном молодых трудоспособных людей, детей и подростков. В последние годы отмечен большой интерес исследователей и клиницистов к проблеме ДСТ во всем мире. В России активное изучение этого заболевания началось более 30 лет назад, и сейчас отечественные ученые и врачи являются лидерами в исследовании этой патологии. На сегодняшний день не существует единой терминологии симптомокомплекса, общепринятой классификации, а также унифицированных критериев диагностики и лечения. Это объясняется многообразием клинических форм, мультифакториальной природой заболевания и не позволяет дать статистическую оценку ДСТ. Полиорганность и полисистемность патологии обусловлены, с одной стороны диффузным расположением СТ, а с другой стороны тем обстоятельством, что предельно допустимые сроки, когда воздействие неблагоприятного фактора способно вызвать нарушение нормального морфогенеза, для многих органов и систем человека примерно одинаковы [6]. Соединительная ткань является производной мезодермы. В свою очередь мезодерма — производное эктодермы. В процессе эмбриогенеза именно из эктодермы образуются и энто- и мезодерма. Этим объясняется наличие у пациентов признаков эктодермальной и энтодермальной дисплазии. Подобный подход к ДСТ расширяет спектр систем органов, нуждающихся в уточнении вовлечения в патологический процесс, и обосновывает необходимость тщательного обследования нервной системы, также образующуюся из эктодермы. Это позволяет акцентировать внимание на лечении не только локальных симптомов, но и усилить терапевтическое воздействие через нервную систему [7].
Совершенствование молекулярно-генетических методов исследования открывает широкие возможности для изучения ДСТ. Мутации генов, контролирующих синтез различных элементов соединительной ткани, способны индуцировать развитие широкого спектра патологических изменений в организме [9]. На молекулярном уровне выявляется дисбаланс ферментативного и белкового обмена с повышенной секрецией или активностью металлопротеиназ, повышенной активностью лизилоксидазы и трансглутаминазы, отклонения в работе РНК. Нарушения на наноуровне приводят к дисбалансу макро- и микроэлементов. Установлено, что дефицит магния приводит к замедлению синтеза всех структурных молекул, включая протеогликаны, глюкозамингликаны, коллаген и эластин [2]. ДСТ является междисциплинарной проблемой, которая охватывает интересы педиатров, ортопедов, ревматологов, кардиологов, неврологов, клинических генетиков и многих других специалистов.
Как уже было выше сказано, единой общепринятой классификации ДСТ до сих пор не существует. По последним данным с учётом генетического дефекта выделяют дифференцированную ДСТ, которую так же называют наследственным нарушением соединительной ткани (ННСТ) и недифференцированную ДСТ (НДСТ). ННСТ — это гетерогенная группа заболеваний, обусловленных генетическими дефектами синтеза и/или распада белков внеклеточного матрикса либо нарушением морфогенеза соединительной ткани [5]. Наследственная дисплазия характеризуется определенной клинической картиной и типом наследования, генетические и биохимические маркеры ее хорошо изучены. В медицинской литературе подробно описано более 250 наследственных моногенных заболеваний СТ: Синдром Марфана, синдром Элерса – Данло, синдром вялой кожи, несовершенный остеогенез и др. Чаще встречаются недифференцированные дисплазии. Их диагностируют тогда, когда выявляемые у больного фенотипические признаки не укладываются ни в одно из известных наследственных заболеваний соединительной ткани [2]. Пациенты с недифференцированной дисплазией не редко наблюдаются у разных специалистов без осмысления патологии организма в целом [4]. Таким образом, недифференцированная дисплазия соединительной ткани (НДСТ) — это гетерогенная группа заболеваний соединительной ткани полигенно-многофакториальной природы, объединенных в фенотипы на основе общности внешних и/или висцеральных признаков [5]. В последнее время широко обсуждается роль экзогенных факторов в дезорганизации опорной ткани. К ним относятся стрессы, неадекватное питание, профессиональные вредности, экологические факторы, осложнения во время родов, инфекционные заболевания урогенитального тракта, прием медикаментов во время беременности, ОРВИ, токсикозы, гестозы. К НДСТ относят марфаноподобный фенотип, элерсоподобный фенотип, неклассифицируемый фенотип. Вполне вероятно, что под НДСТ скрывается большое число генетически неоднородных моногенных ННСТ, которые протекают со стертой клинической картиной, обусловленные «мягкими» мутациями в гене.
В медицинской литературе первые попытки связать друг с другом клинические проявления дисплазии появились еще в конце XIX века. В 1892 году профессор А.Н. Черногубов обратил внимание на частое сочетание гипермобильности суставов с гиперэластичностью кожи у больных. Позже дерматологи E. Ehlers и H. A. Danlos к описанной патологии добавили широкие атрофические рубцы и этот симптомокомплекс был назван их фамилиями. В 1896 году педиатр А. Марфан наблюдая 5-летнюю девочку, описывает синдром с необычными, непрерывно прогрессирующими аномалиями скелета, и дает патологии своё имя. A.J. Lewis, J.P. Reidy и P.H. Beighton наблюдали пациентов у которых синдром вялой кожи, особенности внешности и плоскостопие прослеживались в нескольких поколениях. Возможности диагностических исследования в тот период сдерживали ученых. В 1967 году группа исследователей под руководством J. A. Kirk опираясь на основное проявление симптомокомплекса предложили термин «Синдром гипермобильности суставов» рассматривая в группе детей синовиит в совокупности с характерными фенотипическими признаками. Эти ученые заложили основу изучения ДСТ, а их исследование назовут «пионерским». Предположение о наследуемом характере патологии все чаше звучит в работах того периода и бытует мнение, что фенотипические проявления и умственное развитие у лиц с НДСТ взаимосвязаны. Так в наблюдении A.J. Lewisи с соавт. у 5 из 9 двоюродных братьев кроме признаков ДСТ имеются «специфический» внешний вид и аортальный стеноз. Позже M.A. Schmidt повторил обследование родственников и опроверг высказываемое предположение.
Широкое использование в середине XX века эхокардиографический исследований позволяет выявить у людей с дисплазией различные сердечно-сосудистые нарушения, а рентгенологические методы — деформации грудной клетки, сколиоз и синдром «прямой спины». Публикуется ряд исследований, где доказывается генетическая природа ДСТ. В 1994 году группа врачей под руководством P.D. Kumarи наблюдая за родственниками со специфическими внешними признаками, относящихся к трем поколениям, у 4 человек обнаруживает стеноз аорты, легочных артерий и дефект гена эластина. В публикации M.C. Zhangи с соавт. предполагается взаимосвязь мутации гена эластина и повышенной растяжимости кожи. В настоящее время генетически охарактеризованы отдельные подтипы синдрома Элерса – Данло, найдены гены, ответственные за развитие синдрома Марфана и несовершенный остеогенез, отмечена тенденция наследования НДСТ по женской линии. Ведется поиск биохимических критериев ДСТ [9]. По мнению Т.И. Кадуриной и соавт. (2014) соединительнотканные нарушения сопровождают хромосомные заболевания, обусловленные числовыми аномалиями аутосом (болезнь Дауна, синдром трисомии хромосомы 8, синдром 9р- и др.) и половых хромосом (синдром Клайнфельтера), микроструктурные перестройки хромосом (синдром del(3)q(29); синдром Лайана – Фринса и др.), некоторые наследственные нарушения обмена веществ (гомоцистинурия, лизосомные болезни накопления) и др. Более 50 генетических заболеваний самого разного генеза сопровождаются марфаноидным, а около 100 — элерсоподобным фенотипом [5].
Однако даже генетический анализ не всегда позволяет классифицировать ДСТ. В клинической медицине большое внимание уделяется описанию и систематизации фенотипических признаков ДСТ. Выявление 3 – 4 таких критериев может быть поводом для начала поиска малых аномалий сердца и органов брюшной полости. Малые аномалии развития – чрезвычайно важный диагностический признак, особенно когда их насчитывается более трех; это – свидетельство в пользу высокой вероятности ошибок морфогенеза в виде врожденных пороков развития, требующих специальной диагностики и нередко – хирургических вмешательств. К малым аномалиям сердца относят пролапсы клапанов, аномальные хорды, аневризмы межпредсердной перегородки, бикуспидальный аортальный клапан [9]. По данным Бахтиной Г.Г. и соавт (2007) наиболее частым проявлением ДСТ сердца является пролапс митрального клапана (ПМК). Частота ПМК в популяции составляет 38-40%. Чаще всего он выявляется в возрасте 7-15 лет, но и не исключено его наличие у новорожденных. У детей ПМК встречается чаще, чем у взрослых, у женщин чаще, чем у мужчин [1]. По мнению Богомоловой И.К. и соавт. установлена взаимосвязь кардиальных проявлений дисплазии с выраженной вегетативной симптоматикой. Для детей и подростков с ДСТ характерно преобладание эффектов симпатической нервной системы [2]. Имеющиеся при НДСТ структурные изменения артерий и вен различной локализации и калибра, провоцируют образование аневризм, варикозной болезни вен и приводят развитию серьезных гемодинамических сдвигов в молодом возрасте [9]. Так же установлено, что изменения в соединительной ткани сочетаются с патологией системе гемостаза и проявляются рецидивирующими синдромами. По литературным данным гипермобильность суставов является наиболее частым и явным проявлением НДСТ у детей, а также входит, как обязательный компонент, в симптомокомплекс конкретных ННСТ (синдром Марфана, Элерса –Данло и др.). У лиц с ДСТ в 30-60% случаев выявляется дисфункция височно-нижнечелюстного сустава, аномалии прикуса, роста и прорезывания зубов, кариес, изменение тканей пародонта. Так же многочисленные исследования предоставляют такие данные как, высокая частота встречаемости поражения желудочно-кишечного тракта при ДСТ (аномалии желчного пузыря, гастрит, хронический запор, гастроэзофагеальный рефлюкс) [2]. Помимо самых часто регистрируемых нарушений в костной системе (сколиоз, гипермобильность суставов, деформация грудной клетки, плоскостопие), дисплазия является причиной спонтанного пневмоторакса, диастаза прямых мышц живота, миатонического синдрома. Возможны нарушения органов зрения (миопия, подвывих хрусталика, отслойка сетчатки, астигматизм) и гематологические проявления (гемоглобинопатии, тромбоцитопатии). ДСТ может проявляться нарушениями органов мочевыделения: опущение и удвоение почки, атопия чашечно-лоханочной системы. В репродуктивной системе — аномалии развития и расположения половых органов, самопроизвольные аборты, дисфункция яичников у женщин, евнухоидизм и варикоцеле у мужчин. Такие проявления ДСТ как недостаточность кровообращения, дефицит массы тела, деформация грудной клетки и позвоночника, варикозное расширение вен, плоскостопие и др. негативно влияют на состояние здоровья беременных и могут приводить к аномалиям течения беременности и увеличивать риск преждевременных родов, гибели или гипотрофии плода. По данным исследований Гулиевой З.С. и соавт. более чем 60% женщин с не вынашиванием беременности имеют признаки синдрома ДСТ, преобладающим является Mass-фенотип. Так же установлено, что наличие дисплазии в 20 раз увеличивает риск не вынашивания беременности в сроки до 12 недель [3]. Проявления ДСТ могут манифестировать по мере увеличения срока беременности в связи с возрастанием нагрузки на все системы и органы. В некоторых исследованиях есть данные о том, что триггером для проявления симптоматики дисплазии может стать стрессовый фактор, приводящий к срыву адаптации [9].
Таким образом, представленные данные в проанализированной литературе говорят об актуальности изучения данной патологии, так как охватывает все сферы и направления медицины. ДСТ является фоном для других заболеваний, изменяя течение последних с тенденцией к хронизации, имеет свои особенности, которые требуют скрупулезной оценки фенотипических проявлений в совокупности с многообразием клинической картины. За счет диффузности соединительной ткани могут поражаться одновременно несколько органов из разных систем и с разной степенью проявления. Поэтому диагностика ДСТ должна носить комплексный характер, включающая основательное клиническое обследование пациента и его членов семьи по единым диагностическим критериям. Такие больные зачастую наблюдаются у нескольких специалистов и не могут получить конкретного ответа о причинах заболеваний. Пациенты с ДСТ требуют особого внимания. Грамотный врач должен уметь диагностировать основные моногенные ННСТ, ДСТ. Нужно четкое понимание алгоритма наблюдения за этой категорией пациентов.
Список литературы
- Бахтина Г.Г., Курыгина С.В., Суханова С.Е. и соавт. Дисплазия соединительной ткани человека и проблемы сердечно – сосудистой патологии // Патология кровообращения и кардиохирургия. — 2007. — №3. — С. 71-76.
- Богомолова И.К., Левченко Н.В. Дисплазия соединительной ткани // Забайкальский медицинский вестник. — 2010. — №2. – С. 46-50.
- Гулиева З.С., Герасимов А.М. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани как фактор риска развития не вынашивания беременности в ранние сроки // Вестник Ивановской медицинской академии. -2013. — №2. — С. 39-41.
- Гуляева И.Л., Холмогорова О.П. Пациентка с геморрагическими проявлениями в полости рта в аспекте системной дисплазии соединительной ткани (клиническое наблюдение) // Тромбоз, гемостаз и реология. 2016. Т. 67. №S3. С. 139-140.
- Кадурина Т.И., Аббакумова Л.Н. Дисплазия соединительной ткани: путь к диагнозу. // Вестник Ивановской Медицинской академии. — 2014. — № 3. – С. 5-11.
- Кадурина Т.И., Аббакумова Л.Н. Оценка степени тяжести недифиринцированной дисплазии соединительной ткани у детей. // Медицинский вестник северного кавказа. — 2008. № 2. — С. 15-20.
- Нарычева И.А. Дисплазия соединительной ткани как маркер синдрома генерализованной дисплазии // International journal on immunorehabilitation. — 2009. — № 1. — С. 66.
- Нечаева Г., Викторова И., Друк И. и соавт. Дисплазия соединительной ткани: распространенность, фенотипические признаки, ассоциации с другими заболеваниями. // Врач. — 2006. № 1. — С. 19-23.
- Тябут Т.Д., Каратыш О.М. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани // Современная ревматология. — 2009. — № 2. — С. 19-23.
- Эверт Л.С., Бороздун С.В., Боброва Е.И. и соавт. Диагностика дисплазии соединительной ткани с использованием биомаркеров // Журнал Сибирского Федерального университета. Серия: Химия. — 2009. № 4. – С. 385-390.
