ДЕПРЕССИЯ, РЕЗИСТЕНТНАЯ К ТЕРАПИИ: НОВЫЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ И ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ

Актуальность. Терапия депрессивных состояний является одной из важных проблем в психиатрии, что связано с распространённостью депрессии, её последствиями для пациента и общества в целом. Депрессия – «болезнь нашего времени», её распространенность в разных странах составляет от 3 до 10% (до 1% случаев ежегодно диагностируется первично). Заболевание в течение жизни составляет около 20% [1 — 5]. По данным ВОЗ, депрессия занимает первое место в мире среди причин неявки на работу, и второе – среди болезней, приводящих к потере трудоспособности. Исследователи считают, что депрессией страдают 2% детей в возрасте до 12 лет; в подростковом возрасте — до 8% мальчиков и 12% девочек, а в возрасте 13-19 лет у девочек возрастает до 16%. Женщины страдают депрессиями в 3-4 (36%) раза чаще мужчин (12%) [6]. Рецидивы заболевания наблюдаются примерно у 70% больных. После перенесенного первичного эпизода депрессии в течение нескольких месяцев вероятность повторного эпизода  составляет 50%, и с каждым последующим обострением эта вероятность возрастает. Длительность эпизода депрессии без лечения составляет 6-24 месяца [7].

Тяжёлым осложнением депрессии является суицидальная активность. Проблема суицида на сегодняшний день является чрезвычайно актуальной, особенно в РФ, которая занимает 2-ое место в мире по числу людей, покончивших жизнь самоубийством. Во всем мире на втором месте по причинам смерти стоит суицид, в РФ — на пятом [1, 2]. По данным статистики, каждые 40 секунд один человек лишается жизни в результате совершения самоубийства. Одной из причин суицидального поведения у несовершеннолетних может быть депрессивное расстройство. За год количество смертей вследствие самоповреждения составило 800.000, из которых 62.000 подростков. По данным фонда ООН (ЮНИСЕФ), в РФ каждый двенадцатый подросток в возрасте 13-17 лет пытается совершить попытку самоубийства [3]. Согласно прогнозу Всемирной организации здравоохранения, к 2030 г. депрессия выйдет на первое место среди болезней современности, что указывает на актуальность данного вопроса [4].

Цель исследования: изучить актуальность проблемы депрессии и современные подходы к её лечению при возникновении резистентности к терапии.

Задачи:
1. Рассмотреть данные открытых источников информации и доступные публикации по данной теме.
2. Раскрыть теоретические аспекты развития резистентности при лечении депрессии.
3. Сделать вывод об эффективности терапии для преодоления резистентности.

Материалы и методы: интернет-обзор открытых источников информации и данных литературы.

Результаты исследования. Для лечения депрессии эффективны различные методы, в том числе фармакотерапия (антидепрессанты), психотерапия и методы искусственной стимуляции мозга. Однако, менее половины пациентов c большим депрессивным расстройством (БДР) достигают полной ремиссии при первой попытке терапии [5]. Подбор оптимальной схемы лечения для конкретного пациента, как правило, требует многократного эмпирического применения различных методов путем «проб и ошибок». Известно, что чем больше способов лечения пациент испробовал безуспешно, тем меньше его шанс на благоприятный прогноз [6]. Значительный процент пациентов с БДР демонстрируют устойчивость ко всем имеющимся на данный момент методам лечения. Эти данные указывают на то, что в современной психиатрии существует огромный неудовлетворённый спрос на точные («прецизионные») методы диагностики и подбора терапии для пациентов с депрессивными расстройствами [8, 9]. Ситуацию осложняет и тот факт, что в психиатрическом сообществе нет консенсуса по поводу точного определения понятия «резистентная к терапии депрессия» (РТД, англ. treatment-resistant depression). Оно может быть сформулировано как «неудовлетворительный ответ на две попытки лечения антидепрессантами из двух разных фармакологических классов, при условии применения оптимальных доз и достаточной длительности терапии» (Thase & Rush, 1997; Souery, 1999). Некоторые исследователи предлагают рассматривать депрессию, как резистентную к лечению, только при условии безуспешного опробования нескольких различных классов антидепрессантов (Judd 2000) или даже электросудорожной терапии (Fink 2001) [10]. Тем не менее, по-прежнему точно не определено количество терапевтических вмешательств или методов, которые пациент должен опробовать, прежде чем получить статус «резистентного».

Резистентность к лечению может быть обусловлена множеством факторов. Некоторые показатели тяжести состояния пациентов, такие, как большая продолжительность депрессивного эпизода, повышенная суицидальность, коморбидные тревожные расстройства, большее количество госпитализаций, возрастные факторы и более высокие используемые дозы антидепрессантов, могут объяснять отсутствие ответа на многочисленные терапевтические вмешательства (Vera et al. 2016) [11-30]. Устойчивость к лечению может возникать у пациентов, ранее успешно ответивших на стандартные методы терапии, или проявляться, как вариант депрессивного расстройства с прогредиентным, постоянно ухудшающимся течением. Также резистентность может манифестировать в качестве остаточных симптомов, которые персистируют, несмотря на активное терапевтическое вмешательство, либо как неуклонно снижающаяся эффективность лечения, проводящегося в данный момент [7].

 Лечение депрессии подразумевают 3 основных подхода: 1. Активная терапия, направленная на быстрое купирование симптоматики (от момента начала лечения депрессивной фазы до достижения клинической ремиссии); 2. Стабилизирующая терапия, заключающаяся в продолжении приёма эффективного антидепрессанта с момента достижения клинической ремиссии до предполагаемого спонтанного окончания фазы; 3. Профилактическая терапия, которая направлена на предотвращение развития новых эпизодов болезни фазового характера [10, 23].

Основные цели терапии депрессивных состояний — быстрое воздействие на наиболее тяжелые для больного симптомы в структуре синдрома депрессии и достижение полной ремиссии, которая является основным условием полноценной социальной реабилитации больного [10]. В клинической практике, ремиссия — это состояние больного, где депрессивная симптоматика не превышает 7 баллов по шкале Гамильтона (Hamilton Rating Scale for Depression, HDRS) или 12 баллов по шкале Монтгомери-Асберг (Montgomery-Asberg Depression rating scale, MADRS) [22, 23]. «Ответом» на терапию считается снижение балльной оценки по указанным шкалам не менее, чем на 50% по сравнению с исходным уровнем; частичным «ответом» — снижение оценки на 25 — 49%; при снижении оценки менее чем на 25% констатируется отсутствие «ответа» на терапию [8, 24].

Эффективность терапии антидепрессантами была изучена более чем в 400 контролированных исследованиях [27]. Выяснилось, что у препаратов нового поколения, в целом, она оказалась сопоставимой — положительный эффект большинства исследуемых средств находились в пределах 50-70% при депрессии умеренной и тяжелой степени; тимоаналептический эффект любого антидепрессанта развивался не ранее 3 — 4-й недель терапии, а для достижения ремиссии требовалось в среднем 6 — 8 недель [11].

Главными стратегиями преодоления терапевтической резистентности фармакологическими средствами являются: замена оказавшегося неэффективным антидепрессанта на другой препарат; комбинированная терапия (одновременное применение двух антидепрессантов); стратегия аугментации, т. е. присоединения к терапии антидепрессантом дополнительного лекарственного агента, не относящегося к классу антидепрессантов [9, 26].   

Замена антидепрессанта. Ведущий вопрос: на какой антидепрессант переводить пациента при неэффективности лечения — того же или другого класса? Замена антидепрессанта одной группы антидепрессантом другой группы может приносить пользу почти 50 % пациентов, не поддающихся лечению первым препаратом. Наиболее доказана эффективность замены на препараты, вызывающие более мощное потенциирование как норадреналина, так и серотонина, такие как амитриптилин, венлафаксин, кломипрамин [12]. Преимущество тактики замены антидепрессантов обосновывается тем, что использование одного препарата исключает риск лекарственного взаимодействия и связанные с ним побочные эффекты [25].

Комбинированная терапия.  Наиболее частым терапевтическим подходом является комбинирование антидепрессантов с преимущественно серотонинергической и норадренергической активностью, потому что применение двух препаратов вызывает более широкий спектр активности моноаминовых проводящих путей, чем каждый из них в отдельности [28].

Необходимо отметить, при назначении двух антидепрессантов увеличивается риск развития побочных эффектов, возможны нежелательные лекарственные взаимодействия — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин, флувоксамин и пароксетин) могут повышать концентрацию других психотропных препаратов путем подавления системы печеночного цитохрома Р450, поэтому их применение в комбинации с кардиотоксичными трициклическими антидепрессантами требует особой осторожности [12]. Из этого следует, что второй антидепрессант необходимо добавлять осторожно, в низкой дозе, постепенно повышая ее в зависимости от толерантности.

Уильям Сарджент в 1960-х гг. показал эффективность комбинации трициклических антидепрессантов и ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) [31, 32]. Рекомендовалось начинать лечение с одновременного назначения ингибитора МАО и трициклического антидепрессанта в низкой дозе или осторожно добавлять первый препарат к уже достигнутой адекватной дозе второго [11]. Исходя из этого, в клинической практике из-за высокого риска развития побочных эффектов такая комбинация назначается редко.

Стратегии аугментации. Для этого используются разнообразные препараты различных классов, но только некоторые получили распространение в клинической практике: аугментация литием, тиреоидными гормонами, антипсихотиками и др.

Аугментация литием.  Имеет широкое научное обоснование и часто применяется в настоящее время, как первый шаг аугментации. Доказано что, присоединение лития значительно повышает серотонинергическую нейротрансмиссию, отмечено его влияние на гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальную систему [34]. Предполагается, что литий воздействует на различных уровнях нейропередачи, в частности, на рецепторном уровне, через систему протеинкиназы С на уровне системы вторичных посредников, а также непосредственно на экспрессию генов. Эффективность данного метода была обнаружена при применении широкого спектра антидепрессантов, включая СИОЗС и ТЦА [13]. Основные минусы данного метода — побочные эффекты лития.

Аугментация тиреоидными гормонами (T3 или T4). Механизм действия T3 и T4 при резистентной депрессии до конца не изучен. Предполагается, что их применение способствует снижению активности аутоингибиторных 5-НТ₁А-рецепторов, и, следовательно, к увеличению высвобождения серотонина в корковых структурах [33]. Кроме того, гормоны щитовидной железы играют важную роль в регулировании деятельности центральной норадренергической системы, тем самым усиливают эффект ускорения реакции на лечение антидепрессантами [14].

Аугментация антипсихотиками. В настоящее время особое внимание уделяется сочетанному применению атипичных антипсихотиков и селективных серотонинергических антидепрессантов. Эффективность атипичных антипсихотиков в сочетании с СИОЗС может быть обусловлена противоположным фармакологическим воздействием этих препаратов на норадренергическую активность. Известно, что СИОЗС значительно увеличивают серотонинергическую передачу в области голубого пятна, тем самым подавляют норадренергическую активность в этой области. В свою очередь антипсихотики, воздействуя на 5-НТ ₂А/ ₂С-рецепторы, стимулируют высвобождение норадреналина, устраняя тем самым дефицит норадреналина, с которым связывают развитие резистентности [15]. При применении атипичных антипсихотиков для аугментации необходимо обратить внимание на возможное развитие неблагоприятных метаболических нарушений (сексуальные расстройства, метаболический синдром, гиперпролактинемия) [35, 36].

Другие препараты, применяемые для аугментации. Предлагаются такие средства, как буспирон, пиндолол, S-adenosyl-methionine, омега-3 жирная кислота, психостимуляторы, модафинил, бензодиазепины, перголид, ламотриджин, цинк, мелатонин, инозитол и другие [35].

В основе современных представлений о патогенезе депрессии лежит теория дефицита моноаминов. Однако, исходя из того, что терапия антидепрессантами, блокирующими обратный захват моноаминов, обеспечивает достаточный клинический эффект только в 60–65% случаев, становится очевидным, что данный механизм не является исключительным в патогенезе депрессии. Наиболее перспективными представляются современные исследования нейроиммунной теории депрессии. Доказано, что цитокины вносят значительный вклад в патофизиологические механизмы депрессий (выявлено увеличение концентрации цитокинов). Также для депрессии характерны и более глубокие изменения иммунитета. Выяснено, что использование комбинации селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетин) и ингибитора циклооксигеназы-2 (целекоксиб) более эффективно, чем изолированное применение СИОЗС [4].

Выводы. В настоящее время стандартного алгоритма действий при выявлении резистентной депрессии не существует. Необходимо обратить внимание на сложность поставленной задачи, поскольку терапевтически резистентные депрессии — это гетерогенная группа, объединённая только на основании «ответа» на терапию и включающая в себя клинически и патогенетически неоднородные состояния. Необходимы дальнейшие исследования эффективности способов преодоления ТРД, как  проходящие в настоящий момент испытания по изучению эффективности последовательного применения методов лечения депрессии (Rush et al., 2004), финансируемые Национальным институтом психического здоровья (США). Результатом данных исследований могла бы стать разработка более дифференцированного алгоритма действий при ТРД, учитывающего как особенности «ответа» на различные терапевтические воздействия, так и психопатологические характеристики депрессивных состояний. Всё вышеуказанное демонстрирует необходимость дальнейшего комплексного изучения патогенеза депрессии для поиска эффективных лечебных мероприятий.

Список литературы:

1. World health statistics 2019: monitoring health for the SDGs, sustainable development goals. Geneva: World Health Organization; 2019.
2. World Health Statistics (World Health Organization) (Дата обращения:24.11.2020г)
3. Смертность российских подростков от самоубийств // Доклад, выполнен в ФБГУ «Центральный научно-исследовательский Институт организации и информатизации здравоохранения» по заказу Детского Фонда ООН (ЮНИСЕФ) в Российской Федерации. – М., 2011. – 132 с.
4. Гуменюк Л.Н., Белоус В.В., Блинова Е.В. Современные представления о роли противовоспалительных медиаторов в патогенезе депрессии. Таврический журнал психиатрии. Т. 21.№ 4 (81), 2017.- С.5-10.
5. Cowen P.J. Pharmacological management of treatment-resistant depression // Advances in Psychiatric Treatment. 1998. Vol. 4.
6. Thase M.E., Rush A.J. When at first you don’t succeed, sequential strategies for antidepressants nonresponders // J. Clin. Psychiatry. 1997. Vol. 58.
7. Fava M., Davidson K.G. Definition and epidemiology of treatment-resistant depression // Psychiatr. Clin. of New Amer. 2018. Vol. 19. N 2.
8. Thase M.E. Therapeutic alternative to difficult-to-treat depression: A narrative review of the state of the evidence // CNS Spectr. 2016. N 9.
9. Cowen P.J. New drugs, old problems. Revisiting… Pharmacological management of treatment-resistant depression // Advances in Psychiatric Treatment. 2016. Vol. 11.
10. Bauer M., Forsthoff A., Baethge C. et al. Lithium augmentation therapy in refractory depression: Clinical evidence and neurobiological mechanisms // Can. J. Psychiatry. 2019. Vol. 48. N 7.
11. Bauer M., Dopmer S. Lithium augmentation in treatment-resistant depression: Meta-analysis of placebocontrolled studies // J. Clin. Psychopharmacol. 2017. Vol. 19. N 5.
12. Joffe R., Singer W. A comparison of triiodothyronine and thyroxine in the potentiation of tricyclic antidepressants // Psychiatry Res. 1990. Vol. 32.
13. Joffe R.T. The use of thyroid supplements to augment antidepressant medication // J. Clin. Psychiatry. 2018. Vol. 59. Suppl. 5.
14. Sandrini M., Vitale G., Vergoni A.V. et al. Effect of acute and chronic treatment with triiodothyronine on serotonin levels and serotonergic receptor subtypes in the rat brain // Life Sci. 2019. Vol. 58. P. 1551–1559.
15. Gordon J.T., Kaminski D.M., Rozanov C.B., Dratman M.B. Evidence that 3,3,5-triiodothyronine is concentrated in and delivered from the locus coeruleus to its noradrenergic targets via anterograde axonal transport // Neuroscience. 2019. Vol. 93. P. 943–954.
16. Blier P., Szabo S.T. Potential mechanisms of action of atypical antipsychotic medications in treatmentresistant depression and anxiety // J. Clin. Psychiatry. 2019. Vol. 66. Suppl. 8.
17. Barbee J., Conrad E.J., Jamhour N.J. The effectiveness of olanzapine, risperidone, quetiapine, and ziprasidone as augmentation agents in treatment-resistant major depressive disorder // Ibid. 2018. Vol. 65. N 7.
18. Trivedi M.H., Fava M., Wisniewski S.R. et al. Medication augmentation after the failure of SSRIs for depression // New Engl. J. Med. 2016. Vol. 354. N 12.
19. Trivedi M.H. Treatment-resistant depression: New therapies on the horizon // Ann. Clin. Psychiatry. 2020. Vol. 15. N 1
20. Hirschfeld R. M., Montgomery S. A., Aguglia E. et al. Partial response and nonresponse to antidepressant therapy: current approaches and treatment options. J Clirt. Psychiatry. – 2018, 63. – Р. 826-837.
21. Клинические особенности и терапевтическая динамика астено-адинамических эндогенных депрессивных состояний резистентных к психофармакотерапии // Актуальные вопросы психиатрии и наркологии. Тезисы докладов Ш съезда невропатологов, нейрохирургов и психиатров ЭССР. — Таллинн. — 2017. — том 2. — стр.43-45.
22. Клинико—психопатологические особенности резистентных к терапии эндогенных депрессий // Дифференциальная диагностика психических расстройств. — Тезисы Всесоюзной конференции молодых ученых. — М. ,-2015.-стр. 14-16.
23. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. СПб., 2016.
24. Арана Дж., Розенбаум Дж. Фармакотерапия психических расстройств / Пер. с англ. — М.: Издательство БИНОМ, 2019. -416 с.
25. Балашов А. М. К вопросу о резистентности к фармакотерапии. Журнал неврологии и психиатрии им С. С. Корсакова. – 2017, 1(109). – С. 90–91.
26. Вертоградова О. П., Петухов В. В. Затяжные депрессии (закономерности формирования, прогноз, терапия). Социальная и клиническая психиатрия. — 2018; 4(15). – С.18–23
27. Пуговкина О. Д., Холмогорова А. Б., Цукарзи Э. Э. и др. Динамика когнитивных функций у пациентов с резистентными депрессиями при применении электросудорожной терапии и транскраниальной магнитной стимуляции. Социальная и клиническая психиатрия. – 2017, 2(16). – С. 47–51.
28. Нуллер Ю.Л., Михаленко И.Н. Аффективные психозы. Л., 1988.
29. Смулевич А. Б. Депрессия как общемедицинская проблема: вопросы клиники и терапии. Психиатрия и психофармакотерапия. – 2018 — С. 4–10.
30. Соловьева А. Д. Нелекарственные методы лечения депрессии. Психиатрия и психофармакотерапия. – 2018, 1. — С. 18–20.
31. Вовин Р.Я., Аксенова Л.И., Кюне Г.Е. Проблема хронизации психозов и преодоление терапевтической резистентности (на модели депрессивных состояний) // Фармакотерапевтические основы реабилитации психически больных. М., 2016.
32. Нельсон А. И. Электросудорожная терапия в психиатрии, наркологии и неврологии. М.; БИНОМ. Лаборатория знаний, 2017. — 368 с.
33. Авруцкий Г. Я., Недува А. А. Лечение психических больных: Руководство для врачей. – 2-е изд., перераб. и доп. – М.: «Медицина», 2019. — 528 с.
34. Бондарь В. В. Терапевтически резистентные эндогенные депрессии (клиника, типология, вопросы патогенеза и лечения). Дис. … канд. мед. наук. – М.: 2020.
35. Малин Д. И. Побочное действие психотропных средств. – М.: Вузовская книга, 2018 — 208 с.
36. Малин Д. И. Современные подходы к проблеме интолерантности и психофармакотерапии у больных эндогенными психозами. Психиатрия и психофармакотерапия. – 2018, 1(5). С. 38–40.