ПСЕВДОМЕМБРАНОЗНЫЙ КОЛИТ: ВОЗМОЖНАЯ ЭТИОЛОГИЯ

Псевдомембранозный колит (ПМК) – это острое инфекционное заболевание кишечника, тяжелая клиническая форма антибиотико-ассоциированной диареи (АДД), возникающая у пациентов на фоне применения антимикробных препаратов. Главный фактор развития ПМК – подавление жизнедеятельности облигатной микрофлоры толстой кишки (бифидо- и лактобактерий) и индуцирование роста, размножение, а затем и доминирование условно патогенных и патогенных бактерий, которые оказались резистентными к действию применявшихся антибиотиков [1, 2, 3]. Причиной развития ПМК может стать прием любого антибиотика широкого спектра, но в основном это клиндамицин (20-30 % случаев), амоксиклав (10-25 %), цефалоспорины (15-20 %) и другие [3, 4, 5].

Казалось бы, термин ПМК мог появиться только после внедрения в клиническую практику антибиотиков. Однако ПМК впервые был описан задолго до открытия антибиотиков. В 1893 г американский хирург Финней (цит. По В.А. Малову) описал случай развития тяжелой диареи, закончившийся смертью 22-летней женщины после операции на желудке. На аутопсии в кишечнике обнаружены образования, описанные как «дифтеритические мембраны», что, собственно, и предопределило введение термина «псевдомембранозный колит» [6].

При ПМК больные жалуются на учащенный стул от 3-5 до 15-30 раз в сутки с примесью крови, на тенезмы, анорексию, постоянные или схваткообразные боли в животе, усиливающиеся перед стулом, тошноту, рвоту. У части больных развивается синдром экссудативной энтеропатии со значительной потерей белка, выделяющегося в просвет кишки. Диарея является ключевым, доминирующим синдромом в клинической картине ПМК, при этом у определенной группы больных диарея является единственным проявлением заболевания. Также встречается молниеносная форма ПМК, напоминающая холеру, с летальным исходом в течение нескольких часов [7].

ПМК представляет собой крайнюю форму проявления антибиотико-ассоциированной диареи с возможным рецидивирующим течением, часто неблагоприятным прогнозом и требует особой врачебной тактики с использованием достаточно сложных схем лечения, поэтому ПМК уделяется особое внимание [8].

ПМК развивается чаще всего из-за инфекции Clostridium difficile, но также существует множество других причин: другие инфекции, ишемия, лекарственные препараты и воспалительные заболевания слизистой оболочки. При обнаружении псевдомембран следует учитывать другие возможные причины, если тесты на Cl. difficile отрицательны, или если пациенты не отвечают на терапию, направленную против Cl. difficile. Эти менее распространенные причины важно рассмотреть, чтобы избежать ненужного применения антибиотикотерапии и обеспечить соответствующее лечение. ПМК — это неспецифическая находка, которая предполагает развитие более тяжелого заболевания. Сопутствующие симптомы и синдромы, включая лихорадку, боль в животе, лейкоцитоз, диарею, токсический мегаколон, а также электролитный дисбаланс, могут предвещать опасное для жизни состояние [9]. Осознание причин ПМК, отличных от инфекции Cl. difficile, являются основополагающей темой данного обзора – это важно, чтобы быстро и правильно поставить диагноз и потенциально спасти жизнь больным [10].

Несмотря на то, что псевдомембраны в толстой кишке наиболее часто встречаются при Cl. difficile инфекции, ПМК — это неспецифическое повреждение, возникающее в результате снижения оксигенации, повреждения эндотелия и нарушения кровотока в слизистой оболочке, которые могут быть вызваны рядом болезненных состояний [11]. При эндоскопии псевдомембраны проявляются в виде приподнятых беловатых или желтоватых бляшек, которые могут быть рассеяны или сливаться на протяжении [11]. Они обычно встречаются в сигмовидной и прямой кишке, но могут быть изолированы в более проксимальных сегментах [12].

Когда ПМК подтверждается эндоскопически, Cl. difficile инфекция естественно приходит на ум, но эти два термина не являются взаимозаменяемыми. Должен быть проведен широкий дифференциальный диагноз, особенно когда есть признаки того, что Cl. difficile инфекция может не быть правильным диагнозом [10].

Химические вещества и медикаменты.

Некоторые химические вещества и лекарства могут травмировать кишечник и предрасполагать к образованию псевдомембран.

Глутаровый альдегид уже давно используется для дезинфекции эндоскопов из-за его широкой антимикробной активности. Тем не менее, если дезинфицирующий раствор не будет адекватно смываться с эндоскопа, прямой контакт со слизистой оболочкой толстой кишки может вызвать аллергическую и химическую реакцию, приводящую к острому ограниченному колиту с образованием псевдомембраны [13].

Химиотерапевтические и антипролиферативные средства могут быть токсичными для кишечника, как правило, за счет продукции свободных радикалов и up-регуляции воспалительных цитокинов. Эпителий толстой кишки тогда более подвержен изъязвлению и некрозу слизистой оболочки с развитием псевдомембраны. Цисплатин, циклоспорин А, доцетаксел и 5-фторурацил являются яркими примерами [14-17].

Нестероидные противовоспалительные препараты могут повреждать слизистую оболочку на всех уровнях желудочно-кишечного тракта. Хотя язвы желудка более типичны (из-за неселективного ингибирования циклооксигеназы), могут возникать язвы толстой кишки и колиты [18]. Эти препараты, в частности диклофенак и индометацин, были ассоциированы с некультивируемым ПМК при их использовании самостоятельно или в сочетании с другими агентами, такими как циклоспорин А [17,19,20].

Инфекции.

Кроме наиболее часто встречающейся при ПМК Cl. difficile инфекции могут быть вовлечены и другие бактериальные, вирусные и паразитарные патогены.

Считается, что золотистый стафилококк был ответственен за энтероколит в серии из 155 хирургических пациентов между 1958 и 1962 годами, получавших антибактериальную терапию. У всех была положительная культура стула для St. aureus, и у девяти были обнаружены псевдомембраны при вскрытии [21].

Хотя это открытие было оспорено как ошибочный диагноз, так как Cl. difficile инфекция не была широко признана до 1970х годов, есть доказательства того, что St. aureus действительно может быть причиной не Cl. difficile-псевдомембранозного колита. В обзоре из 36 случаев метициллин-резистентной бактериемии золотистого стафилококка в Японии у четырех пациентов были зарегистрированы кишечные псевдомембраны либо при эндоскопии, либо при аутопсии. У двух из этих пациентов биоптаты псевдомембран были положительными на MRSA [22].

Escherichia coli O157: H7. Псевдомембраны наблюдались эндоскопически у нескольких взрослых и детей с энтерогеморрагической инфекцией E. coli O157:H7 [23,24]. Эта инвазивная грамотрицательная бактерия обычно находится в желудочно-кишечном тракте крупного рогатого скота, овец и других животных и может быть патогенной для людей, которые едят недоваренное мясо. Микроорганизм прикрепляется к эпителиальным клеткам кишечника и стирает их, а бактериальные белки и Шига-токсин затем повреждают сосудистую систему, вызывая кровавую диарею. Повреждение толстой кишки может варьироваться от легкого геморрагического колита до тяжелого колита с ишемическими изменениями. У больных с энтерогеморрагической кишечной палочкой O157: H7 образование псевдомембран является результатом ишемии толстой кишки вследствие микрососудистого тромбоза или деструктивного действия бактериального энтеротоксина [9,24]. 

Цитомегаловирус — это вездесущий вирус герпеса человека, который может поражать практически все системы органов. Инфекция часто связана с иммунокомпрометированными пациентами, например, со СПИДом, хроническим использованием стероидов, воспалительным заболеванием кишечника, злокачественной опухолью или пересадкой органов. Желудочно-кишечные проявления могут быть неспецифическими и варьироваться от дискомфорта в животе до диареи и тенезмов. ПМК может быть характерной особенностью поражения цитомегаловирусом [25,26]. Язвенные поражения слизистой оболочки толстой кишки являются частой сопутствующей находкой при эндоскопии [27,28]. 

Другие более редкие инфекционные причины псевдомембранозного колита, выявленные в отчетах о случаях, включают Clostridium ramosum, Entamoeba histolytica, Klebsiella oxytoca, Plesiomonas shigelloides, Schistosomiasis mansoni и виды сальмонелл и шигелл [29-35]. 

Ишемия.

Ишемия толстой кишки обычно поражает пожилых или ослабленных пациентов, которые имеют несколько сопутствующих заболеваний. Известные факторы риска включают аорто-подвздошную хирургию, сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, гемодиализ и легочные заболевания. Ишемия может быть связана с окклюзирующей артериальной или венозной тромбоэмболией, но первичным механизмом является гипоперфузия без окклюзии брыжеечных или внутренних подвздошных артерий. Низкий уровень кровотока, причиной которому может быть атеросклероз и септический шок, может влиять на такие сложные участки кровоснабжения, как селезеночный изгиб и ректосигмоидное соединение.

Клинический случай: пациент с сосудистым заболеванием был неверно диагностирован и пролечен как имеющий рефрактерную Cl. difficile инфекцию, когда псевдомембраны были замечены на гибкой сигмоидоскопии. Дальнейшее исследование выявило ишемический колит, вторичный по отношению к высокому уровню стеноза нижней брыжеечной артерии, как истинную причину [36]. 

Микрососудистый тромбоз является вероятным механизмом в ряде не Cl. difficile причин возникновения псевдомембранозного колита. Например, у большинства пациентов с энтерогеморрагической инфекцией E coli O157:H7 гистологическое исследование биоптатов слизистой оболочки толстой кишки выявило фибрин и тромбоцитарные тромбы в капиллярах, что свидетельствует о микрососудистом тромбозе [24,37]. 

Кокаин был связан с псевдомембранами при установлении ишемии в слепой кишке и восходящей ободочной кишке. Кокаин может вызывать вазоконстрикцию после стимуляции альфа-адренорецепторов и, следовательно, ишемию кишечника, тромбоз сосудов в толстой и тонкой кишке, а также прямое токсическое действие [38]. 

Воспалительные заболевания.

Коллагеновый колит — это воспалительное заболевание, которое часто поражает женщин среднего возраста и представляет собой обильную водянистую диарею. Это тип микроскопического колита — эндоскопический внешний вид часто является нормальным, в то время как гистологический вид является измененным и характеризуется отложением коллагена в lamina propria. Препараты, которые были вовлечены в микроскопический колит, включают кислотоподавляющие агенты (например, антагонисты рецепторов гистамина, ингибиторы протонной помпы) и нестероидные противовоспалительные препараты.

Все большее число случаев псевдомембранозных изменений регистрируется у пациентов с диагнозом коллагеновый колит [39-43].  Хотя патофизиологический механизм неизвестен, некоторые авторы предположили, что образование псевдомембран на самом деле является частью представленного спектра коллагенового колита [43]. 

Воспалительное заболевание кишечника. Болезнь Крона и язвенный колит были связаны с псевдомембранозным колитом. Псевдомембраны могут быть обнаружены при эндоскопии у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника во время обострения заболевания с или без Cl. difficile [44,45].  У пациентов с воспалительным заболеванием кишечника и инфекцией Cl. difficile, псевдомембраны можно найти эндоскопически до 13% случаев [46]. Псевдомембранозный колит был зарегистрирован у пациента с обострением язвенного колита в ассоциации с цитомегаловирусным колитом [47].

Болезнь Бехчета — это редкий, иммунно-опосредованный мелкососудистый системный васкулит. Он обычно представляется гнойниками слизистой оболочки и глазным заболеванием, но может повлиять на любой орган [48]. Псевдомембранозный колит может возникать при болезни Бехчета в отсутствие Cl. difficile инфекции или любого инфекционного колита. Лечение включает в себя кортикостероиды и иммунодепрессанты, такие как Азатиоприн и антиопухолевые агенты фактора некроза опухоли [48].

Первоначальное обследование пациента с подозрением или подтвержденным псевдомембранозным колитом должно включать в себя полный анамнез заболевания с информацией о недавних госпитализациях или процедурах, применении антибиотиков, инфекциях, контактах с больными, недавних поездках и принятых лекарствах. Химические вещества, лекарственные препараты, ишемия, микроскопический колит, другие инфекционные организмы и воспалительные заболевания могут предрасполагать к образованию псевдомембран и должны быть включены в дифференциальную диагностику. Поскольку большинство пациентов с псевдомембранозным колитом имеют Cl. difficile инфекцию, ее следует исключить в первую очередь. 

Литература:

1. Шифрин, О.С. Антибиотико-ассоциированная диарея: новые возможности лечения и профилактики /Шифрин О.С., Андросова Л.Н. //Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2003. – № 5. – С. 82-86.
2. Рапопорт, С.И. Антибиотико-ассоциированный энтероколит /Рапопорт С.И. //Клиническая медицина. – 2004. – № 1. – С. 60-61.
3. Малов, В.А. Антибиотико-ассоциированная диарея /Малов В.А. //Клин. микробиол. и антимикроб. химиотерапия. – 2000. – № 1. – С. 16-19.
4. Диагностика антибиотико-ассоциированных колитов, обусловленных Clostridium difficile /Малов В.А., Пак С.Г., Несвижский Ю.В., Кондратьева Т.В. //Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика: Матер. 6-й Росс.-итальян. науч. конф. – СПб., 2000. – С. 156.
5. Ивашкин, В.Т. Синдром диареи /Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Склянская О.А. – М., 2000.
6. Малов, В. А. Антибиотико-ассоциированная диарея / В. А. Малов // Клин. микробиол. и антимикробн. химиотер. № 3. С. 22–32.
7. Циммерман, Я.С. Антибиотико-ассоциированная диарея и псевдомембранозный колит – суть клинически манифестные формы кишечного дисбиоза /Циммерман Я.С., Циммерман И.Я. //Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2005. – № 12. – С. 12-19.
8. Псевдомембранозный колит: этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение //Дорофеев А.Э., Дядык Е.А., Рассохина О.А. //Новости медицины и фармации. 2011. № 3 (375). С. 5-8.
9. Gebhard RL, Gerding DN, Olson MM, et al. Clinical and endoscopic findings in patients early in the course of clostridium difficile-associated pseudomembranous colitis. Am J Med 1985; 78:45–48.
10. Tang DM, Urrunaga NH, von Rosenvinge EC. Pseudomembranous colitis: Not always Clostridium difficile. Cleve Clin J Med.2016 May; 83(5):361-6.
11. Carpenter HA, Talley NJ. The importance of clinicopathological correlation in the diagnosis of inflammatory conditions of the colon: histological patterns with clinical implications. Am J Gastroenterol 2000; 95:878–896.
12. Seppälä K. Colonoscopy in the diagnosis of pseudomembranous colitis. Br Med J 1978; 2:435.
13. Stein BL, Lamoureux E, Miller M, Vasilevsky CA, Julien L, Gordon PH. Glutaraldehyde-induced colitis. Can J Surg 2001; 44:113–116.
14. Trevisani F, Simoncini M, Alampi G, Bernardi M. Colitis associated to chemotherapy with 5-fluorouracil. Hepatogastroenterology 1997; 44:710–712.
15. Takao T, Nishida M, Maeda Y, Takao K, Oka M. The study of continuous infusion chemotherapy with low-dose cisplatin and 5-fluorouracil for patients with primary liver cancer. Gan To Kagaku Ryoho 1997; 24:1724–1727. Japanese.
16. Carrion AF, Hosein PJ, Cooper EM, Lopes G, Pelaez L, Rocha-Lima CM. Severe colitis associated with docetaxel use: a report of four cases. World J Gastrointest Oncol 2010; 2:390–394.
17. Constantopoulos A. Colitis induced by interaction of cyclosporine A and non-steroidal anti-inflammatory drugs. Pediatr Int 1999; 41:184–186.
18. Price AB. Pathology of drug-associated gastrointestinal disease. Br J Clin Pharmacol 2003; 56:477–482.
19. Gentric A, Pennec YL. Diclofenac-induced pseudomembranous colitis. Lancet 1992; 340:126–127.
20. Romero-Gómez M, Suárez García E, Castro Fernández M. Pseudomembranous colitis induced by diclofenac. J Clin Gastroenterol 1998; 26:228.