Цитокины. Цитокиновый шторм при COVID-19

Введение.  Воспалительные реакции в периферической и центральной нервной системах играют ключевую роль в развитии и персистенции многих патологических болевых состояний [1]. Известно, что некоторые воспалительные цитокины в спинном мозге, ганглиях, поврежденном нерве или коже связаны с болевым поведением и с генерацией аномальной спонтанной активности поврежденных нервных волокон или сжатых/воспаленных нейронов.

Цитокины - это небольшие секретируемые белки, высвобождаемые клетками, которые оказывают специфическое влияние на взаимодействия и коммуникации между клетками. Цитокин - это общее название; другие названия включают лимфокин (цитокины, продуцируемые лимфоцитами), монокин (цитокины, продуцируемые моноцитами), хемокин (цитокины с хемотаксической активностью) и интерлейкин (цитокины, продуцируемые одним лейкоцитом и действующие на другие лейкоциты). Цитокины могут действовать на клетки, которые их выделяют (аутокринное действие), на близлежащие клетки (паракринное действие) или в некоторых случаях на отдаленные клетки (эндокринное действие).

Обычно разные типы клеток секретируют один и тот же цитокин или один цитокин действует на несколько разных типов клеток (плейотропия). Цитокины избыточны по своей активности, то есть сходные функции могут стимулироваться разными цитокинами. Они часто вырабатываются каскадом, так как один цитокин стимулирует клетки-мишени вырабатывать дополнительные цитокины. Цитокины также могут действовать синергически или антагонистически

Цитокины вырабатываются многими клеточными популяциями, но преобладающими продуцентами являются хелперные Т-клетки (Th) и макрофаги. Цитокины могут продуцироваться в периферической нервной ткани и ею во время физиологических и патологических процессов резидентными и рекрутированными макрофагами, тучными клетками, эндотелиальными клетками и шванновскими клетками. После повреждения периферического нерва макрофаги и шванновские клетки, которые собираются вокруг поврежденного участка нерва, выделяют цитокины и специфические факторы роста, необходимые для регенерации нерва. Локализованное воспалительное раздражение дорсального корневого ганглия (DRG) не только увеличивает провоспалительные цитокины, но и уменьшает прововоспалительные цитокины [2]. Цитокины также могут синтезироваться и высвобождаться из пульпозного ядра грыжи, синтезируемого внутри спинного мозга [3], сомы DRG [4] или воспаленной кожи [5]. Кроме того, цитокины могут ретроградно транспортироваться с периферии через аксональные или неаксональные механизмы и дорсальный рог, где они могут оказывать глубокое влияние на активность нейронов [6] и, следовательно, способствуют этиологии различных патологических болевых состояний.

  1. Цитокины и воспаление

Провоспалительные цитокины

Провоспалительные цитокины продуцируются преимущественно активированными макрофагами и участвуют в регуляции воспалительных реакций. Существует множество доказательств того, что некоторые провоспалительные цитокины, такие как IL-1β, IL-6 и TNF-α, участвуют в процессе патологической боли.

IL-1β высвобождается главным образом моноцитами и макрофагами, а также неиммунными клетками, такими как фибробласты и эндотелиальные клетки, во время повреждения клеток, инфекции, инвазии и воспаления. Совсем недавно было обнаружено, что IL-1β экспрессируется в ноцицептивных нейронах DRG [7]. Экспрессия IL-1β усиливается после повреждения периферического нерва и после травмы в микроглии и астроцитах центральной нервной системы (ЦНС) [8]. IL-1β может вызывать гипералгезию после внутрибрюшинной, внутрицеребровентрикулярной или интраплантарной инъекции [9, 10]. Кроме того, было обнаружено, что IL-1β увеличивает продукцию вещества Р и простагландина Е2 (PGE2) в ряде нейрональных и глиальных клеток [11, 12]. IL-1ra, специфический антагонист рецептора IL-1, конкурентно связывается с тем же рецептором, что и IL-1β, но не трансдуцирует клеточный сигнал, тем самым блокируя IL-1β-опосредованные клеточные изменения. Было продемонстрировано, что введение IL-1ra и других противовоспалительных цитокинов предотвращает или ослабляет цитокин-опосредованную воспалительную гипералгезию [13] и механическую аллодинию, индуцированную повреждением нерва [14].

Было показано, что IL-6 играет центральную роль в реакции нейронов на повреждение нерва. Подавление IL-6R путем in vivo применения анти-IL-6R антител приводило к снижению регенеративных эффектов [15]. IL-6 также участвует в активации микроглии и астроцитов, а также в регуляции экспрессии нейрональных нейропептидов [16]. Имеются доказательства того, что IL-6 способствует развитию невропатического болевого поведения после повреждения периферического нерва [17, 18].

TNF-α, также известный как кахектин, является еще одним воспалительным цитокином, который играет хорошо зарекомендовавшую себя ключевую роль в некоторых моделях боли. TNF действует на несколько различных сигнальных путей через два рецептора клеточной поверхности, TNFR1 и TNFR2, регулируя апоптотические пути, активацию воспаления NF-κB и активируя стресс-активированные протеинкиназы (SAPKs). Рецепторы TNF-α присутствуют как в нейронах, так и в глии [19]. Было показано, что TNF-α играет важную роль, как в воспалительной, так и в нейропатической гипералгезии. Интраплантарная инъекция полного адъюванта Фрейнда взрослым крысам приводила к значительному повышению уровней TNF-α, IL-1β и фактора роста нервов (NGF) в воспаленной лапе. Однократная инъекция анти- TNF-α, антисыворотки перед CFA значительно задерживала наступление результирующей воспалительной гипералгезии и снижала уровень IL-1β, но не NGF [20]. Интраплантарная инъекция TNF-α также вызывает механическую [21] и термическую гипералгезию [10]. Было обнаружено, что TNF-α, введенный в нервы, индуцирует валлеровскую дегенерацию [20, 22] и генерирует преходящее проявление поведения и эндоневрических патологий, обнаруженных при экспериментально болезненном повреждении нерва [23]. TNF-связывающий белок (TNF-BP), ингибитор TNF, является растворимой формой трансмембранного TNF-рецептора. При системном введении TNF-α, гипералгезия, обычно наблюдаемая после введения липополисахаридов (ЛПС), полностью устраняется [9]. Интратекальное введение комбинации антагониста TNF-BP и IL-1 ослабляло механическую аллодинию у крыс с L5 рассечение спинномозгового нерва [24].

Хемокины

Известно, что различные цитокины индуцируют хемотаксис. Одна конкретная подгруппа структурно связанных цитокинов известна как хемокины. Термин хемотаксические цитокины (CHEMOtactic CytoKINES) обычно относится к этому. Эти факторы представляют собой семейство низкомолекулярных секретируемых белков, которые в основном участвуют в активации и миграции лейкоцитов, хотя некоторые из них также обладают множеством других функций. Хемокины имеют консервативные остатки цистеина, которые позволяют отнести их к четырем группам: C-C хемокины C-X-C хемокины, C хемокины и CXXXC хемокины).

Различные хемокины, включая MIP-1α, MCP-1 и GRO/KC, регулируются не только в моделях нейровоспалительных [2, 25] и демилинирующих заболеваний, но и при различных формах травмы ЦНС [26] и при повреждении периферического нерва [27]. Рецепторы MCP-1, MIP-1α и GRO/KC экспрессируются на нейронах DRG [28]. Интересно, что у мышей, лишенных рецептора CCR2, полностью не развивается механическая аллодиния в модели частичного повреждения седалищного нерва, хотя болевая чувствительность у неповрежденных животных нормальная. В том же исследовании нормальные мыши показали устойчивую повышенную регуляцию рецепторов как в DRG, так и в периферическом нерве после травмы [29]. Это говорит о том, что хемокины, включая MCP-1, в частности, играют очень ключевую роль в невропатической боли, а также в нейровоспалительных состояниях.

Противовоспалительные цитокины

Противовоспалительные цитокины представляют собой серию иммунорегуляторных молекул, которые контролируют провоспалительный цитокиновый ответ. Цитокины действуют совместно со специфическими ингибиторами цитокинов и растворимыми рецепторами цитокинов для регулирования иммунного ответа человека. Их физиологическая роль в воспалении и патологическая роль в системных воспалительных состояниях получают все большее признание. Основные противовоспалительные цитокины включают антагонист рецептора интерлейкина (IL)-1, IL-4, IL-10, IL-11 и IL-13. Ингибирующий лейкоз фактор, интерферон-альфа, IL-6 и трансформирующий фактор роста (TGF)-β классифицируются как противовоспалительные или провоспалительные цитокины при различных обстоятельствах. Специфические рецепторы цитокинов для IL-1, TNF-α и IL-18 также функционируют как ингибиторы противовоспалительных цитокинов.

Среди всех противовоспалительных цитокинов IL-10 является цитокином с мощными противовоспалительными свойствами, подавляя экспрессию воспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-6 и IL-1 активированными макрофагами. Кроме того, IL-10 может повышать регуляцию эндогенных антицитокинов и понижать регуляцию противовоспалительных цитокиновых рецепторов. Таким образом, он может противодействовать выработке и функционированию противовоспалительных цитокинов на нескольких уровнях. Хорошо документировано, что  введение белка IL-10 подавляет развитие спинально-опосредованного облегчения боли в различных моделях животных, таких как периферический неврит, экситотоксическое повреждение спинного мозга и повреждение периферических нервов [30]. С другой стороны, было обнаружено, что блокирование спинномозгового IL-10 предотвращает и даже обращает вспять установленное нейропатическое болевое поведение [31]. Недавние клинические исследования также показывают, что низкие уровни IL-10 и другого противовоспалительного цитокина, IL-4, в крови могут быть ключевыми для хронической боли, поскольку низкие концентрации этих двух цитокинов были обнаружены у пациентов с хронической распространенной болью [32].

Семейство TGF-β включает 5 различных изоформ (от TGF-β1 до-β5). TGF-β1 обнаруживается в мозговых оболочках, сосудистом сплетении, периферических ганглиях и нервах [33]. Известно, что TGF-β подавляет продукцию цитокинов путем ингибирования активности макрофагов и Th1-клеток, противодействует IL-1, IL-2, IL-6 и TNF и индуцирует IL-1ra6 [34]. Его мРНК индуцируется после аксотомии и может быть вовлечена в петлю отрицательной обратной связи для ограничения степени глиальной активации [35]. TGF-β1 также противодействует выработке оксида азота в макрофагах [36]. Оксид азота был сильно вовлечен в конечный общий путь невропатической боли [37]. Ожидается, что благодаря своему антицитокиновому действию TGF-β1 или агенты, индуцирующие его активность, могут быть эффективной терапией невропатической боли.

  1. Глиальная активация в ЦНС и ПНС

В ЦНС есть два типа глиальных клеток, микроглия и астроциты, которые могут быть активированы возбуждающими нейротрансмиттерами, высвобождаемыми из близлежащих нейронов. Эти нейротрансмиттеры включают EAA, SP, PGEs, аденозинтрифосфат (АТФ) и оксид азота. Новым сигналом нейрона к глии является фракталкин, белок, экспрессируемый на внеклеточной поверхности нейронов [38]. Фракталкин привязан к мембране нейронов стеблем муцина. Когда нейрон достаточно активирован, стебель ломается, высвобождая фракталкин во внеклеточную жидкость. Будучи иммунокомпетентными клетками, активированная глия высвобождает несколько ключевых противовоспалительных цитокинов, включая TNF-α, IL-1β и IL-6 [39, 40].

Было хорошо продемонстрировано, что активация спинальной глии необходима для индукции невропатического болевого состояния [30, 41, 42]. Спинальное введение глиального активатора фракталкина вызывает кожную гипералгезию, тогда как спинальное введение антагониста фракталкиновых рецепторов блокирует невропатическую боль [1]. Кроме того, блокирование активации глии спинного мозга ингибитором фторцитратом блокирует патологическое болевое состояние у крыс с периферическим невритом седалищного нерва [42]. Недавно было обнаружено, что введение нового глиоспецифического ингибитора миноциклина блокирует развитие невропатической боли. Миноциклин, липидорастворимое производное тетрациклина с противовоспалительным действием, ингибирует IL-1β-превращающий фермент и индуцибельную регуляцию синтеза оксида азота. Миноциклин также предотвращает пролиферацию глиальных клеток и ингибирует активацию p38 MAPK [43].

Не Нейрональные клетки периферической нервной системы также реагируют на повреждение нерва. В дополнение к гематогенной инфильтрации макрофагов глии, окружающие сомато-сенсорных нейронов, пролиферируют [44], развивают процессы [45] и становятся иммунореактивными для глиального фибриллярного кислого белка (GFAP) [46].

  1. Механизмы, лежащие в основе цитокин-опосредованной патологической боли

Имеются доказательства того, что противовоспалительные цитокины (например, IL-1β, TNF-α) [6, 47, 48] и хемокины (например, MCP-1) [25, 28, 49] может непосредственно модулировать нейронную активность в различных классах нейронов периферической и центральной нервной системы. В периферической нервной системе аномальная спонтанная активность может быть вызвана ноцицептивными нейронами при местном применении TNF-α к периферическим аксонам in vivo [48] или к сомато-нейронам DRG in vitro [47]. Крупные миелинизированные быстро проводящие нейроны Aβ также могут быть возбуждены местным применением TNF-α к DRG [47] или аутологичным экстрактом HNP [50]. Было обнаружено, что возбуждение нейронов, индуцированное TNF-α, опосредуется цАМФ-зависимым протеинкиназным путем (PKA) [47]. Митоген-активированная протеинкиназа p38 (MAPK) также участвует в TNF-α-индуцированной кожной гиперчувствительности к механической или тепловой стимуляции [4]. Результаты, полученные от мышей с нокаутом IL-6, указывают на то, что IL-6 играет облегчающую роль в симпатическом прорастании, индуцированном повреждением нерва, и что его влияние на болевое поведение косвенно опосредуется симпатическим прорастанием в DRG [18]. Совсем недавно сообщалось, что локализованное воспаление DRG up-регулирует ряд противовоспалительных цитокинов, включая IL-6, и индуцирует аномальное симпатическое прорастание при отсутствии повреждения периферических нервов [2]. Это предполагает возможную корреляцию между воспалительными реакциями и симпатическим прорастанием, которые являются двумя хорошо известными механизмами, вовлеченными в различные хронические болевые состояния.

5.Патогенез инфекции COVID-19

Лихорадка, сухой кашель, одышка, миалгия, усталость, склонность к лейкопении и рентгенологические признаки прогрессирующей пневмонии, которые могут вызывать ОРДС, являются аналогичными клиническими и лабораторными результатами, наблюдаемыми при инфекциях COVID-19, SARS-CoV и MERS-CoV. Это может свидетельствовать о том, что их патогенез также может быть сходным [51]. Мы считаем, что любая гипотеза, охватывающая патогенез COVID-19, должна объяснять очень высокие уровни ферритина и D-димера в сыворотке крови, непропорциональные тяжести инфекции, а также тенденцию к моноцитозу, а не лимфоцитозу, включая низкое количество естественных киллеров (NK) и цитотоксических Т-клеток и, наконец, тенденцию к ДВС-синдрому. Действительно, эти поразительные особенности в основном отражают наличие МАС и цитокиновой бури.

Спайковые гликопротеины являются наиболее иммуногенными частями коронавирусов, которые могут связываться с рецепторами ангиотензинпревращающего фермента-2 (АПФ-2) для проникновения в клетку-хозяина. Были показаны сходства между спайковыми гликопротеинами SARS-CoV и SARS-CoV-2. Интенсивное распределение экспрессии рецептора АПФ-2 на поверхности клеток альвеолярного эпителия II типа, клеток сердца, почек, кишечника и эндотелия согласуется с пораженными органами-мишенями и клинической картиной инфекции COVID-19 [51, 52].

SARS-CoV-2 распространяется преимущественно при прямом контакте через капли слюны или выделения из дыхательных путей, когда инфицированный человек кашляет или чихает [53]. После связывания с рецептором клеточной поверхности АПФ-2 спайковым гликопротеином он попадает в цитоплазму клетки, где высвобождает геном РНК и реплицируется, что приводит к образованию новых вирусных частиц. Затем клетка распадается, и вирус распространяется на другие клетки.

Поскольку иммунная система распознает вирусные антигены, антигенпрезентирующие клетки обрабатывают эти антигены и представляют их как естественным киллерам, так и CD8-положительным цитотоксическим Т-клеткам в контексте основных антигенов гистосовместимости тканей (MHC), как обычно. Это активирует как врожденный, так и адаптивный иммунитет, вызывая выработку большого количества провоспалительных цитокинов и хемокинов. У некоторых пациентов эта активация становится настолько массивной, что развивается цитокиновая буря, приводящая к тромботической тенденции и полиорганной недостаточности и в конечном итоге приводящая к смерти [54, 55].

  1. Иммунологические особенности при инфекции COVID-19

Zhang at al. сообщалось, что количество Т-лимфоцитов, включая как CD4, так и CD8 подтипы и особенно NK-клетки, значительно ниже, чем ожидалось, у пациентов с тяжелым течением заболевания [56]. Количество регуляторных Т-клеток также очень низкое. Тяжелая лимфопения является очень ранним признаком заболевания, предшествующим легочным проблемам, и имеет тенденцию к нормализации по мере улучшения состояния пациента. Лимфопения включена в число диагностических критериев в Китае. Несмотря на низкие цифры, как CD4, так и CD8-положительные лимфоциты экспрессируют большое количество HLADR4 и CD38, демонстрируя гиперактивность. Кроме того, CD8 T-клетки содержат высокие концентрации цитотоксических гранул. Общее количество лейкоцитов и нейтрофилов и соотношение нейтрофилов/лимфоцитов (NLR) повышаются, особенно в тяжелых случаях; NLR может быть использован в качестве параметра наблюдения у пациентов с инфекцией COVID-19 [57, 58]. Как правило, количество CD8 Т-лимфоцитов восстанавливается через 2-3 месяца, тогда как восстановление CD4 Т-лимфоцитов памяти при инфекции SARS CoV может занять почти год [56-60].

Помимо низкого количества периферических лимфоцитов, наблюдается поразительная атрофия вторичных лимфоидных органов, включая лимфатические узлы и селезенку, подтвержденная результатами вскрытия. Сообщалось о некрозе, ассоциированном с атрофией лимфатических узлов и селезенки, значительной дегенерацией селезеночных клеток, очаговым геморрагическим некрозом, пролиферацией макрофагов и повышенным апоптозом макрофагов в селезенке. Иммуногистохимическое окрашивание показало снижение количества CD4-положительных и CD8-положительных Т-клеток в лимфатических узлах и селезенке [61, 62].

С другой стороны, моноциты и макрофаги увеличиваются, что может объяснить повышенные уровни провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин (IL)-6, IL-1, фактор некроза опухоли (TNF)α и IL-8, которые у некоторых пациентов оказываются цитокиновой бурей, как описано более подробно позже.

У пациентов с COVID-19 важны повышенные уровни D-димера, а постоянное повышение приводит к плохому прогнозу. Развитие ДВС-синдрома - еще одна проблема, характеризующаяся удлинением протромбинового времени и активированным частичным тромбопластиновым фактором, высокими продуктами деградации фибрина и тяжелой тромбоцитопенией, которая может быть опасной для жизни [63].

Тромботическая тенденция у пациентов с COVID-19, вероятно, вызвана активацией или повреждением эндотелиальных клеток вследствие связывания вируса с рецептором АПФ-2. Установлено, что у пациентов с COVID-19 высок уровень факторов риска развития венозной тромбоэмболии. Высокие уровни медиаторов воспаления и иммуноглобулинов могут привести к повышению вязкости крови; искусственная вентиляция легких и сосудистые вмешательства, такие как катетеризация центральных вен, могут дополнительно вызвать повреждение эндотелия сосудов у тяжелых или критически больных пациентов. Уровни антител к антикардиолипину также были высокими в небольших группах. Сочетание всех этих факторов может привести к тромбозу глубоких вен или даже, возможно, к летальной тромбоэмболии легочной артерии. Поэтому пациенты с COVID-19, как госпитализированные, так и амбулаторные, нуждаются в ранней и длительной профилактике низкомолекулярным гепарином [56, 63].

Быстрая интерпретация этих вопросов, изложенных выше, показывает, что болезнь начинается как простая вирусная инфекция, но через некоторое время выходит из-под контроля и прогрессирует до смертельного исхода с развитием цитокиновой бури и серьезным повреждением органов. Чтобы понять, почему и как происходит этот процесс, и что мы можем сделать, чтобы контролировать этот процесс, нам необходимо знать дополнительные детали патогенеза COVID-19 и цитокиновой бури.

  1. Нормальные взаимодействия между врожденной иммунной системой и вирусами

В контексте нормальной врожденной иммунной системы макрофаги, моноциты, дендритные клетки и нейтрофилы экспрессируют различные рецепторы распознавания образов (PRRs), которые обнаруживают патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMPs), которые экспрессируются инфекционными агентами. Среди PRRs мембраносвязанное семейство toll-подобных рецепторов (TLRs) распознает главным образом PAMPs во внеклеточной и в меньшей степени во внутриклеточной среде. Запущенный сигнальный процесс приводит к экспрессии провоспалительных цитокин-индуцирующих транскрипционных факторов, а также к активации регуляторных факторов интерферона, опосредующих интерферонзависимый противовирусный ответ I типа [64]. Второй набор датчиков распознавания патогена присутствует в цитозоле и включает другое семейство нуклеотидсвязывающих доменных лейцин-богатых повторов (NLR) белков, белок, отсутствующий в меланоме 2, и пирин. Эти датчики необходимы для обнаружения эндогенных молекулярных паттернов, связанных с опасностью (DAMPs), экспрессируемых внутри клетки. Связывание DAMPs активирует NLRs, вызывая образование мультипротеиновых цитоплазматических комплексов, называемых инфламмасомами, которые превращают прокаспазу-1 в активную каспазу-1. Затем каспаза-1 превращает proIL-1β в активный IL-1β, который является очень важным провоспалительным цитокином [64, 65].

Для вирусов , как правило, являются их нуклеиновыми кислотами. Вирусная РНК связывается с эндосомальными TLR-3, TLR-7 и цитозольными рецепторами, включая RIG-I-подобные рецепторы (RLR). Семейство RLR состоит из трех членов: гена I, индуцированного ретиноевой кислотой, гена 5, ассоциированного с дифференцировкой меланомы и LGP2 [66, 67]. Кроме того, RIG-I и MDA5 имеют две карты (N-концевые домены активации каспазы и рекрутирования). При связывании РНК с RLR CARD взаимодействует с белком MAVS (митохондриальный адаптер противовирусного сигнала), что приводит к активации гена, кодирующего интерфероны типа 1 (IFNs). IFNs типа 1 играют важную роль в координации реакций клеточного иммунитета на вирусные инфекции, тем самым способствуя нормальному противовирусному иммунитету [68].

В нормальных условиях инфицированные вирусом клетки разрушаются NK-клетками врожденного иммунитета и CD8-положительными цитолитическими Т-клетками адаптивного иммунитета с использованием перфорин-опосредованной секреции гранулезина. Это приводит к апоптозу антигенпрезентирующих клеток и соответствующих цитотоксических Т-клеток, чтобы избежать ненужной активации после окончания антигенной активности. Однако, если возникает дефект цитолитической активности лимфоцитов, будь то из-за генетических проблем или приобретенных состояний, это может привести к неспособности NK и цитолитических CD8-Т-клеток лизировать инфицированные и активированные антигенпрезентирующие клетки, что приводит к длительным и преувеличенным взаимодействиям между врожденными и адаптивными иммунными клетками. В этом случае многие провоспалительные цитокины, включая TNF, интерферон-γ, IL-1, IL-6, IL-18 и IL-33, секретируются безудержно, вызывая цитокиновую бурю.

Весь патологический процесс, начинающийся с дефектов цитолитической активности лимфоцитов, продолжающийся повышением активности макрофагов и активацией всей иммунной системы, приводящий к цитокиновой буре, ОРДС и полиорганной недостаточности, также называется МАС [69, 70, 71]. Это опасное для жизни состояние является одной из основных причин смерти пациентов с COVID-19. Нет единого мнения или предложения о том, какую терминологию следует использовать: цитокиновый шторм, MAS или sHLH. В данной статье принято решение использовать термин "цитокиновая буря", вторичный по отношению к COVID-19; однако для кого-либо было бы неопровержимо использовать терминологию MAS или sHLH.

8.Фон для MAS /цитокиновой бури во время инфекции COVID-19

Среди пациентов, первоначально зарегистрированных в Ухане, возникновение MAS сопровождалось очень высокими уровнями сывороточных провоспалительных цитокинов и ферритина. В прошлом значительно более высокие уровни IL-6, IFN-α, CCL5, CXCL8 и CXCL-10 в сыворотке крови также были обнаружены у пациентов с тяжелыми инфекциями SARS-CoV или MERS-CoV по сравнению с пациентами с более легкими инфекциями [72].

Клинические и лабораторные особенности MAS включают устойчивую лихорадку, повышенный уровень сывороточного ферритина и триглицеридов, панцитопению, фибринолитическую чахоточную коагулопатию, дисфункцию печени и спленомегалию. Кроме того, низкая или отсутствующая активность NK-клеток, повышенные уровни sCD25 и sCD163 в сыворотке крови и наличие гемофагоцитоза, который определяется как поглощение клеток крови, включая эритроциты, лейкоциты или тромбоциты фагоцитарными клетками, поддерживают диагноз MAS [69].

Предлагаемые предрасполагающие факторы для MAS вторичной по отношению к инфекции COVID-19, обсуждаются ниже:

9.Нарушение вирусного клиренса

Основной проблемой при инфекции COVID-19 является нарушение вирусного клиренса, как при инфекциях SARS-CoV и MERS-CoV. У этих вирусов есть некоторые стратегии борьбы с защитными механизмами хозяина. SARS-CoV и MERS-CoV могут продуцировать везикулы, имеющие двойные мембраны без PRRs, и реплицироваться внутри этих везикул [73].

Эти стратегии приводят к нарушению противовирусного иммунного ответа и вирусного клиренса. Хотя ПЦР-тест отрицательный, наличие телец включения вируса в легочных альвеолярных клетках и макрофагах по крайней мере в течение 2 недель все еще поддерживает возможность сбоя клиренса вируса [61].

(2)Низкие уровни интерферонов I типа

Другим фактором, способствующим этому, являются низкие уровни интерферонов типа I, которые действительно очень важны для противовирусного ответа и вирусного клиренса [68]. Клеточные белки, которые распознают вирусные нуклеиновые кислоты, опосредуются стимуляцией интерферонов во время вирусных инфекций. Распознавание вирусной РНК MDA5 имеет важное значение для противовирусного иммунитета, а дефицит MDA5 вызывает тенденцию к вирусным инфекциям у людей [74]. Вспомогательный белок MERS-CoV, называемый as 4a, связывается с двухцепочечной РНК, тем самым блокируя активацию MDA5 и индукцию IFN [75]. Аналогичная повышающая регуляция провоспалительных цитокинов вместе с понижающей регуляцией противовирусных цитокинов наблюдалась при инфекции MERS-CoV [76].

(3)Увеличение внеклеточных ловушек нейтрофилов (NETs)

Нейтрофилы могут убивать вторгающиеся патогены, включая вирусы, не только путем поглощения микробов, но и путем образования сетей. Сети — это сети внеклеточных волокон, в основном состоящие из ДНК нейтрофилов, которые связывают и убивают внеклеточные патогены, минимизируя повреждение клеток-хозяев [77]. Barnes et al. предполагается, что нейтрофилы могут способствовать патогенезу COVID-19 с использованием NETs, основываясь на результатах вскрытия. Они также предположили, что лечение дорназой альфа может быть полезным для лечения этой инфекции [78]. Перенос фрагментов ДНК во внеклеточное пространство может быть обусловлен высвобождением митохондриальной ДНК вместе с нарушением плазматической мембраны или вызван процессом, известным как НЕТоз. НЕТоз — это тип запрограммированной гибели клеток, отличный от апоптоза и некроза. Вирусная РНК и провоспалительные цитокины могут стимулировать образование как NETs, так и NETosis. Хотя точная роль NET в противовирусном иммунитете еще не выяснена, они могут способствовать патогенезу COVID-19 [77-79].

(4)Другие механизмы:

Пироптоз — это сильно воспалительная и каспазо-1-зависимая форма запрограммированной гибели клеток, которая чаще всего возникает при заражении внутриклеточными патогенами и является частью антимикробного ответа. Было постулировано, что пироптоз с быстрым разрывом плазматической мембраны и высвобождением провоспалительного внутриклеточного содержимого также может играть роль в патогенезе COVID-19. Быстрая репликация вируса, вызывающая усиление пироптоза, может привести к массивному высвобождению медиаторов воспаления [80, 81].

Liu et al. подчеркнули важность антител против спайкового гликопротеина (anti-S-IgG) в качестве промоторов накопления провоспалительных моноцитов/макрофагов в легких. Они предположили, что вирусспецифический ответ антител может вызывать патологические изменения, которые могут быть ответственны за вирусопосредованное повреждение легких [82]. Голонка и др. предположили, что белок гликопротеина S на коронавирусах может претерпевать конформационные изменения и проникать в клетки-хозяева через Fc-область IgG. Другими словами, они предложили механизм, позволяющий антителозависимое усиление вирусного входа в клетки-хозяева [79].

Как обсуждалось выше, нарушение метаболизма гема может быть одной из причин высокого уровня свободного железа в сыворотке крови и может способствовать воспалению [83]. Недавно сообщалось, что опосредованная железом гибель клеток, известная как ферроптоз, играет роль в патогенезе различных заболеваний [82, 84]. Следует изучить роль ферроптоза в патогенезе COVID-19 и его место в качестве мишени лечения.

Взятые вместе, механизмы «вирусного побега», чтобы избежать противовирусного иммунитета, вместе с генетическими или приобретенными дефектами защиты хозяина, могут ухудшать вирусный клиренс, приводя к MAS и неадекватной иммунной активации, вызывая ОРДС и полиорганную недостаточность. Почему течение заболевания варьируется от бессимптомного до летального, может быть объяснено генетическими факторами и факторами хозяина [85]. Это также может объяснить, почему число смертей может быть высоким в некоторых семьях. Учитывая, что генетические факторы также играют роль в первичных случаях HLH/MAS, был проведен мета-анализ для анализа как стран, где часто регистрируются случаи HLH/MAS, так и тех, где высока частота тяжелых и летальных инфекций COVID-19 [86]. Генетические мутации, вызывающие тенденцию к первичной HLH, могут представлять собой фактор риска тяжелого течения заболевания при COVID-19. Напротив, генетические мутации, связанные с семейной средиземноморской лихорадкой (FMF), могут быть предположены, чтобы придать более мягкое течение болезни, основываясь на исторической гипотезе, утверждающей, что такие мутации могут придать устойчивость к некоторым вирусным и бактериальным патогенам. Действительно, более низкие показатели смертности при инфекциях COVID-19, о которых сообщалось из Турции и Израиля, могут поддержать это предположение. Интересно, что MAS встречается нечасто при FMF, несмотря на то, что является аутовоспалительным заболеванием [87].

  1. Лечение инфекции COVID-19

Помимо противовирусных средств, необходимо лечение иммунологических осложнений, включая цитокиновую бурю, с использованием соответствующих иммуносупрессивных и иммуномодулирующих препаратов [88, 89]. В настоящее время не существует специфического противовирусного агента или вакцины для COVID-19. Однако существует множество препаратов, большинство из которых знакомы ревматологам, которые используются на основе их фармакологических свойств. Кортикостероиды (CS), хлорохин (CQ), гидроксихлорохин (HCQ), антагонисты IL-6R, включая тоцилизумаб (TCZ), антагонисты IL-1, включая анакинру, ингибиторы TNF и ингибиторы янус-киназы относятся к числу агентов, используемых для этой цели [54, 56], с другой стороны, нестероидные противовоспалительные средства, особенно ибупрофен, не рекомендуются при лечении инфекции COVID-19 из-за наблюдений, что они могут усугублять симптомы, увеличивая экспрессию АПФ-2 [90].

Хлорохин и гидроксихлорохин

Эти два противомалярийных средства обычно используются в ревматологической практике для лечения пациентов с ревматоидным артритом (РА), системной красной волчанкой (СКВ) и синдромом Шегрена, основываясь на их иммуномодулирующих эффектах. Помимо противомалярийных эффектов, сообщалось, что CQ и HCQ обладают противовирусной активностью против многих вирусов, таких как денге, Эбола, SARS и H5N1 в прошлом. Недавно сообщалось, что они также полезны при COVID-19 и были включены в руководящие принципы многих стран, включая Китай и Италию [91-97].

CQ и HCQ накапливаются в лизосомах и повышают уровень рН эндосомы, что может препятствовать проникновению и/или выходу вируса из клеток-хозяев [96]. Кроме того, эти два агента могут мешать рецепторам ACE-2, которые SARS-CoV-2 повышают их экспрессию и попадают в клетку, связываясь с этими рецепторами. CQ и HCQ могут снижать гликозилирование рецепторов АПФ-2, тем самым предотвращая эффективное связывание SARS-CoV-2 с клетками-хозяевами [96, 97].

Недавно Wenzhonget al. утверждалось, что антималярийные препараты могут блокировать связывание вируса SARS Cov-2 с порфиринами и таким образом предотвращать попадание вируса в клетку [83]. Наконец, они могут блокировать выработку провоспалительных цитокинов, включая IL-6, тем самым блокируя путь, который впоследствии приводит к ОРДС. Каковы бы ни были механизмы, многоцентровые исследования, проведенные в Китае, сообщили о благотворном влиянии этих средств на пациентов с COVID-19 [97].

Ингибиторы янус-киназы

COVID-19 может проникать внутрь клетки путем эндоцитоза и вторгаться в клетку. AP2-ассоциированная протеинкиназа I (AAK1) является членом семейства numb-ассоциированных киназ (NAK), которая служит регулятором эндоцитоза, опосредованного клатрином, а ингибиторы AAK1 могут предотвращать проникновение вируса в клетку [88, 98]. Барицитиниб является ингибитором пути JAK-STAT, который используется для подавления продукции провоспалительных цитокинов и системного воспаления при РА. Барицитиниб также является ингибитором NAK, обладая особенно высоким сродством к AAK [88, 99]. Основываясь на этих основных данных, Stebbing J et al. предполагается, что барицитиниб 2-4 мг в день может сочетаться с противовирусной терапией при тяжелых инфекциях COVID-19 [88]; однако ингибирование продукции IFN в результате сопутствующей блокады пути JAK–STAT может привести к нарушению противовирусного иммунитета [100]. С другой стороны, тофацитиниб не может ингибировать AAK1 и не рекомендуется для этой цели [88]. Склонность к общим инфекциям и возможность дивертикулита являются другими недостатками ингибиторов JAK [98].

Ингибиторы интерлейкина-6

Как упоминалось выше, инфекции SARS и COVID-19 могут вызывать MAS и цитокиновую бурю. Т-лимфоциты гиперактивированы, и существует огромное количество провоспалительных цитокинов, включая IL-6 и IL-1, которые способствуют проницаемости сосудов, утечке плазмы и ДВС-синдрому, тем самым вызывая повреждение легких и ОРДС, а также полиорганную недостаточность [70]. Цитокиновый шторм и связанные с ним аналогичные проблемы также наблюдаются после лечения химерными антиген-рецепторными Т-клетками (CAR-T) [101].

TCZ-это гуманизированное антитело против рецептора IL-6, ингибирующее IL-6. В настоящее время ТЦЗ используется не только для терапии РА, височного артериита и многих других аутоиммунных ревматических заболеваний [102], но и для лечения цитокиновой бури, которая может быть индуцирована лечением CAR-T [101].

Основываясь на этих наблюдениях, лечение TCZ также было опробовано у пациентов с тяжелой инфекцией SARS-CoV-2, осложненной цитокиновым штормом и ОРДС. Ретроспективные исследования из Китая сообщили о разрешении лихорадки и гипоксемии, а также об улучшении уровня СРБ в сыворотке крови и результатов КТ легких [88, 89, 103-105]. Склонность к общим инфекциям, гепатотоксичность, гипертриглицеридемия и возможность дивертикулита являются основными недостатками лечения ТЦЗ [106].

Ингибиторы интерлейкина-1

Как упоминалось выше, IL-1 является еще одним провоспалительным цитокином, играющим доминирующую роль в цитокиновой буре, а SARS-CoV-2 может вызывать пироптоз IL-1β [54]. Анакинра является рекомбинантным антагонистом IL-1R (rhIL-1Ra) и первым полученным биологическим агентом, блокирующим IL-1. Анакинра блокирует связывание как IL-1α, так и IL-1β с IL-1R, тем самым ингибируя провоспалительные эффекты IL-1 [107].

Ингибиторы TNF-α

TNF-α является ключевым провоспалительным цитокином, способствующим различным острым и хроническим воспалительным патологиям, включая некоторые аутоиммунные заболевания и септический шок. Агенты против TNF обычно используются для лечения ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита и псориатического артрита. В то время как уровни TNF-α в сыворотке крови были умеренно повышены у пациентов с атипичной пневмонией, гораздо более высокие уровни в сыворотке крови наблюдались у пациентов с инфекцией COVID-19, что положительно коррелировало с тяжестью заболевания. Хотя лечение анти-ФНО было предложено в качестве потенциального лечения COVID-19, достаточных данных нет [88, 89].

Кортикостероиды

Лечение системными кортикостероидами (КС) является спорным при тяжелых ОРДС; тем не менее, многие врачи используют это лечение у пациентов с тяжелыми вирусными ОРДС. Его применение не рекомендуется пациентам с COVID-19, основываясь на данных пациентов с H1N1, SARS и MERS [54]. Международные рекомендации рекомендуют использовать умеренные дозы системного лечения КС в течение короткого времени, только когда гемодинамические параметры не улучшаются после замены жидкости и вазопрессорной поддержки [88, 89]. В настоящее время применение системного лечения кортикостероидами во время инфекции COVID-19 ограничено пациентами с летальными осложнениями, связанными с цитокиновой бурей, такими как ОРДС, острая сердечная травма, почечная недостаточность, а также пациентами с более высокими уровнями D-димера в сыворотке крови. Поскольку нет положительных доказательств, полученных в результате рандомизированных клинических исследований, руководство ВОЗ от 13 марта 2020 года не рекомендует регулярно использовать системное лечение КС у пациентов с COVID-19 [108].

Колхицин

Колхицин является противовоспалительным и иммуномодулирующим агентом, обычно используемым для лечения подагры, FMF и синдрома Бехчета в течение длительного времени. Было высказано предположение, что колхицин полезен для лечения некоторых осложнений инфекции COVID-19, основываясь на его способности ингибировать продукцию IL-1 [88].

Заключение

Таким образом, противовоспалительные цитокины участвуют в развитии воспалительной и невропатической боли. Точно так же, как специфические цитокины и их нейтрализующие антитела были введены в клинические испытания для лечения инсульта, болезни Альцгеймера, аутоиммунных заболеваний, заживления ран и бокового амиотрофического склероза, можно было бы использовать местную или системную доставку противовоспалительных цитокинов или антагонистов воспалительных цитокинов для лечения хронической боли. Эти специфические цитокины или антагонисты будут действовать, чтобы нарушить цикл гипервозбудимости, происходящий в сенсорных нейронах, обеспечивая новый, неопиоидный терапевтический подход для лечения патологической боли из-за воспаления или повреждения периферического нерва.

А также они играют особую роль в реакции иммунитета при COVID-19 и реализации выздоровления, а также оказывают влияние на выбор препаратов для лечения COVID-19.

 

  1. Watkins LR, Milligan ED, Maier SF. Glial proinflammatory cytokines mediate exaggerated pain states: implications for clinical pain. Adv Exp Med Biol. 2003;521:1-21. [PubMed] [Google Scholar]
  2. Xie WR, Deng H, Li H, et al. Robust increase of cutaneous sensitivity, cytokine production and sympathetic sprouting in rats with localized inflammatory irritation of the spinal ganglia. Neuroscience. 2006;142:809-822. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  3. DeLeo JA, Colburn RW, Nichols M, et al. Interleukin-6-mediated hyperalgesia/allodynia and increased spinal IL-6 expression in a rat mononeuropathy model. J Interferon Cytokine Res. . 1996;16:695-700. [PubMed] [Google Scholar]
  4. Schafers M, Svensson CI, Sommer C, et al. Tumor necrosis factor-alpha induces mechanical allodynia after spinal nerve ligation by activation of p38 MAPK in primary sensory neurons. J Neurosci. 2003;23:2517-2521. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  5. Heijmans-Antonissen C, Wesseldijk F, Munnikes RJ, et al. Multiplex bead array assay for detection of 25 soluble cytokines in blister fluid of patients with complex regional pain syndrome type 1. Mediators Inflamm. 2006;2006:28398. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  6. Ozaktay AC, Kallakuri S, Takebayashi T, et al. Effects of interleukin-1 beta, interleukin-6, and tumor necrosis factor on sensitivity of dorsal root ganglion and peripheral receptive fields in rats. Eur Spine J. 2006:1-9. [PubMed] [Google Scholar]
  7. Copray JC, Mantingh I, Brouwer N, et al. Expression of interleukin-1 beta in rat dorsal root ganglia. J Neuroimmunol. 2001;118:203-211. [PubMed] [Google Scholar]
  8. Yan HQ, Banos MA, Herregodts P, et al. Expression of interleukin (IL)-1 beta, IL-6 and their respective receptors in the normal rat brain and after injury. Eur J Immunol. 1992;22:2963-2971. [PubMed] [Google Scholar]
  9. Watkins LR, Wiertelak EP, Goehler LE, et al. Characterization of cytokine-induced hyperalgesia. Brain Res. . 1994;654:15-26. [PubMed] [Google Scholar]
  10. Perkins MN, Kelly D. Interleukin-1 beta induced-desArg9bradykinin-mediated thermal hyperalgesia in the rat. Neuropharmacology. 1994;33:657-660. [PubMed] [Google Scholar]
  11. Jeanjean AP, Moussaoui SM, Maloteaux JM, et al. Interleukin-1 beta induces long-term increase of axonally transported opiate receptors and substance P. Neuroscience. 1995;68:151-157. [PubMed] [Google Scholar]
  12. Schweizer A, Feige U, Fontana A, et al. Interleukin-1 enhances pain reflexes. Mediation through increased prostaglandin E2 levels. Agents & Actions. 1988;25:246–251. [PubMed] [Google Scholar]
  13. Maier SF, Wiertelak EP, Martin D, et al. Interleukin-1 mediates the behavioral hyperalgesia produced by lithium chloride and endotoxin. Brain Res. 1993;623:321–324. [PubMed] [Google Scholar]
  14. Sweitzer S, Martin D, Deleo JA. Intrathecal interleukin-1 receptor antagonist in combination with soluble tumor necrosis factor receptor exhibits an anti-allodynic action in a rat model of neuropathic pain. Neuroscience. 2001;103:529–539. [PubMed] [Google Scholar]
  15. Hirota H, Kiyama H, Kishimoto T, et al. Accelerated Nerve Regeneration in Mice by upregulated expression of interleukin (IL) 6 and IL-6 receptor after trauma. J Exp Med. 1996;183:2627–2634. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  16. Klein MA, Moller JC, Jones LL, et al. Impaired neuroglial activation in interleukin-6 deficient mice. Glia. 1997;19:227–233. [PubMed] [Google Scholar]
  17. DeLeo JA, Colburn RW. The role of cytokines in nociception and chronic pain. In: Weinstein JN, Gordon SL, editors. Low Back Pain: A scientific and clinical overview. American Academy of Orthopaedic Surgeons; 1995. pp. 163–185. [Google Scholar]
  18. Ramer MS, Murphy PG, Richardson PM, et al. Spinal nerve lesion-induced mechanoallodynia and adrenergic sprouting in sensory ganglia are attenuated in interleukin-6 knockout mice. Pain. 1998;78:115–121. [PubMed] [Google Scholar]
  19. Boka G, Anglade P, Wallach D, et al. Immunocytochemical analysis of tumor necrosis factor and its receptors in Parkinson's disease. Neuroscience Letters. 1994;172:151–154. [PubMed] [Google Scholar]
  20. Woolf CJ, Allchorne A, Safieh-Garabedian B, et al. Cytokines, nerve growth factor and inflammatory hyperalgesia: the contribution of tumour necrosis factor alpha. Br J Pharmacol. 1997;121:417–424. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  21. Cunha FQ, Poole S, Lorenzetti BB, et al. The pivotal role of tumour necrosis factor alpha in the development of inflammatory hyperalgesia. Br J Pharmacol. 1992;107:660–664. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  22. Creange A, Barlovatz-Meimon G, Gherardi RK. Cytokines and peripheral nerve disorders. Eur Cytokine Netw. 1997;8:145–151. [PubMed] [Google Scholar]
  23. Wagner R, Myers RR. Endoneurial injection of TNF-alpha produces neuropathic pain behaviors. Neuroreport. 1996;7:2897–2901. [PubMed] [Google Scholar]
  24. Sweitzer S, Deleo JA, Martin D. Intrathecal interleukin-1 receptor antagonist and tumor necrosis factor binding protein exhibit an antiallodynic effect in a rat model of neuropathic pain. Soc Neurosci Abstr. 1999;25 579.4. [Google Scholar]
  25. White FA, Sun J, Waters SM, et al. Excitatory monocyte chemoattractant protein-1 signaling is up-regulated in sensory neurons after chronic compression of the dorsal root ganglion. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102:14092–14097. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  26. Berman JW, Guida MP, Warren J, et al. Localization of monocyte chemoattractant peptide-1 expression in the central nervous system in experimental autoimmune encephalomyelitis and trauma in the rat. J Immunol. 1996;156:3017–3023. [PubMed] [Google Scholar]
  27. Taskinen HS, Roytta M. Increased expression of chemokines (MCP-1, MIP-1alpha, RANTES) after peripheral nerve transection. J Peripher Nerv Syst. 2000;5:75–81. [PubMed] [Google Scholar]
  28. Oh SB, Tran PB, Gillard SE, et al. Chemokines and glycoprotein120 produce pain hypersensitivity by directly exciting primary nociceptive neurons. J Neurosci. 2001;21:5027–5035. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  29. Abbadie C, Lindia JA, Cumiskey AM, et al. Impaired neuropathic pain responses in mice lacking the chemokine receptor CCR2. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100:7947–7952. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  30. Wieseler-Frank J, Maier SF, Watkins LR. Glial activation and pathological pain. Neurochem Int. 2004;45:389–395. [PubMed] [Google Scholar]
  31. Milligan ED, Sloane EM, Langer SJ, et al. Controlling neuropathic pain by adeno-associated virus driven production of the anti-inflammatory cytokine, interleukin-10. Mol Pain. 2005;1:9. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  32. Uceyler N, Valenza R, Stock M, et al. Reduced levels of antiinflammatory cytokines in patients with chronic widespread pain. Arthritis Rheum. 2006;54:2656–2664. [PubMed] [Google Scholar]
  33. Unsicker K, Flanders KC, Cissel DS, et al. Transforming growth factor beta isoforms in the adult rat central and peripheral nervous system. Neuroscience. 1991;44:613–625. [PubMed] [Google Scholar]
  34. Roberts AB, Sporn MB. Physiological actions and clinical applications of transforming growth factor-beta (TGF-beta) Growth Factors. 1993;8:1–9. [PubMed] [Google Scholar]
  35. Kiefer R, Lindholm D, Kreutzberg GW. Interleukin-6 and transforming growth factor-beta 1 mRNAs are induced in rat facial nucleus following motoneuron axotomy. Eur J Neurosci. 1993;5:775–781. [PubMed] [Google Scholar]
  36. Ding A, Nathan CF, Graycar J, et al. Macrophage deactivating factor and transforming growth factors-beta 1 -beta 2 and -beta 3 inhibit induction of macrophage nitrogen oxide synthesis by IFN-gamma. J Immunol. 1990;145:940–944. [PubMed] [Google Scholar]
  37. Meller ST, Gebhart GF. Nitric oxide (NO) and nociceptive processing in the spinal cord. Pain. 1993;52:127–136. [PubMed] [Google Scholar]
  38. Chapman GA, Moores K, Harrison D, et al. Fractalkine cleavage from neuronal membranes represents an acute event in the inflammatory response to excitotoxic brain damage. J Neurosci. 2000;20:RC87. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  39. Winkelstein BA, Rutkowski MD, Sweitzer SM, et al. Nerve injury proximal or distal to the DRG induces similar spinal glial activation and selective cytokine expression but differential behavioral responses to pharmacologic treatment. J Comp Neurol. 2001;439:127–139. [PubMed] [Google Scholar]
  40. Watkins LR, Maier SF. Beyond neurons: Evidence that immune and glial cells contribute to pathological pain states [Review] Physiological Reviews. 2002;82:981–1011. [PubMed] [Google Scholar]
  41. DeLeo JA, Rutkowski MD, Stalder AK, et al. Transgenic expression of TNF by astrocytes increases mechanical allodynia in a mouse neuropathy model. Neuroreport. 2000;11:599–602. [PubMed] [Google Scholar]
  42. Milligan ED, Twining C, Chacur M, et al. Spinal glia and proinflammatory cytokines mediate mirror-image neuropathic pain in rats. J Neurosci. 2003;23:1026–1040. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  43. Wu DC, Jackson-Lewis V, Vila M, et al. Blockade of microglial activation is neuroprotective in the 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine mouse model of Parkinson disease. J Neurosci. 2002;22:1763–1771. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  44. Lu X, Richardson PM. Inflammation near the nerve cell body enhances axonal regeneration. J Neurosci. 1991;11:972–978. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  45. Leech RW. Changes in satellite cells of rat dorsal root ganglia during central chromatolysis. An electron microscopic study. Neurology. 1967;17:349–358. [PubMed] [Google Scholar]
  46. Woodham P, Anderson PN, Nadim W, et al. Satellite cells surrounding axotomised rat dorsal root ganglion cells increase expression of a GFAP-like protein. Neuroscience Letters. 1989;98:8–12. [PubMed] [Google Scholar]
  47. Zhang J-M, Li HQ, Liu B, et al. Acute topical application of tumor necrosis factor alpha evokes protein kinase A-dependent responses in rat sensory neurons. J Neurophysiol. 2002;88:1387–1392. [PubMed] [Google Scholar]
  48. Sorkin LS, Xiao WH, Wagner R, et al. Tumour necrosis factor-alpha induces ectopic activity in nociceptive primary afferent fibres. Neuroscience. 1997;81:255–262. [PubMed] [Google Scholar]
  49. Sun JH, Yang B, Donnelly DF, et al. MCP-1 enhances excitability of nociceptive neurons in chronically compressed dorsal root ganglia. J Neurophysiol. 2006 [PubMed] [Google Scholar]
  50. Cavanaugh JM. Neural mechanisms of lumbar pain. Spine. 1995;20:1804–1809. [PubMed] [Google Scholar]
  51. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, Zhang L, Fan G, Xu J, Gu X. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497–506. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  52. Ding Y, He L, Zhang Q, Huang Z, Che X, Hou J, Wang H, Shen H, Qiu L, Li Z etal (2004) Organ distribution of severe acute respiratory syndrome (SARS) associated coronavirus (SARS-CoV) in SARS patients: implications for pathogenesis and virus transmission pathways. J Pathol; 203:622–630. 10.1002/path.1560 [PMC free article] [PubMed]
  53. Paules CI, Marston HD, Fauci AS. Coronavirus infections—more than just the common cold. JAMA. 2020;323(8):707–708. doi: 10.1001/jama.2020.0757. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  54. Sarzi-Puttini P, Giorgi V, Sirotti S, Marotto D, Ardizzone S, Rizzardini G, Antinori S, Galli M. COVID-19, cytokines and immunosuppression: what can we learn from severe acute respiratory syndrome? Clin Exp Rheumatol. 2020;38(2):337-342. [PubMed] [Google Scholar]
  55. Li X, Geng M, Peng Y, Meng L, Lu S (2020) Molecular immune pathogenesis and diagnosis of COVID-19. J Pharm Anal. 10.1016/j.jpha.2020.03.001 Online ahead of print [PMC free article] [PubMed]
  56. Zhang W, Zhao Y, Zhang F, Wang Q, Li T, Liu Z, Wang J, Qin Y, Zhang X, Yan X (2020) The use of anti-inflammatory drugs in the treatment of people with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): the experience of clinical immunologists from China. Clin Immunol:108393 [PMC free article] [PubMed]
  57. Zhang B, Zhou X, Zhu C, Feng F, Qiu Y, Feng J, Jia Q, Song Q, Zhu B, Wang J (2020) Immune phenotyping based on neutrophil-to-lymphocyte ratio and IgG predicts disease severity and outcome for patients with COVID-19. medRxiv. 10.1101/2020.03.12.20035048 [PMC free article] [PubMed]
  58. Li L, Chen MX. Critical patients with coronavirus disease 2019: risk factors and outcome nomogram. J Inf Secur. 2020;80(6):e37–e38. doi: 10.1016/j.jinf.2020.03.025. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  59. Terpos E, Ntanasis-Stathopoulos I, Elalamy I, Kastritis E, Sergentanis TN, Politou M, Psaltopoulou T, Gerotziafas G, Dimopoulos MA (2020) Hematological findings and complications of COVID-19. Am J Hematol. 10.1002/ajh.25829 Online ahead of print [PMC free article] [PubMed]
  60. Lin L, Lu L, Cao W, Li T. Hypothesis for potential pathogenesis of SARS-CoV-2 infection—a review of immune changes in patients with viral pneumonia. Emerg Microbes Infect. 2020;9(1):727–732. doi: 10.1080/22221751.2020.1746199. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  61. Xu Z, Shi L, Wang Y, Zhang J, Huang L, Zhang C, Liu S, Zhao P, Liu H, Zhu L. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med. 2020;8(4):420–422. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30076-X. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  62. Yao X, Li T, He Z, Ping Y, Liu H, Yu S, Mou H, Wang L, Zhang H, Fu W. A pathological report of three COVID-19 cases by minimally invasive autopsies. Zhonghua bing li xue za zhi= Chin J Pathol. 2020;49(0):E009. doi: 10.3760/cma.j.cn112151-20200312-00193. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  63. Zhang Y, Xiao M, Zhang S, Xia P, Cao W, Jiang W, Chen H, Ding X, Zhao H, Zhang H Covid-19 cases: coagulopathy and antiphospholipid antibodies in patients with Covid-19. N Engl J Med 382(17):e38. 10.1056/NEJMc2007575 [PMC free article] [PubMed]
  64. Schnappauf O, Chae JJ, Kastner DL, Aksentijevich I. The Pyrin inflammasome in health and disease. Front Immunol. 2019;10:1745. doi: 10.3389/fimmu.2019.01745. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  65. Lucherini OM, Rigante D, Sota J, Fabiani C, Obici L, Cattalini M, Gattorno M, Cantarini L. Updated overview of molecular pathways involved in the most common monogenic autoinflammatory diseases. Clin Exp Rheumatol. 2018;36(Suppl 1):3–9. [PubMed] [Google Scholar]
  66. Barrat FJ, Elkon KB, Fitzgerald KA. Importance of nucleic acid recognition in inflammation and autoimmunity. Annu Rev Med. 2016;67:323–336. doi: 10.1146/annurev-med-052814-023338. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  67. Zalinger ZB, Elliott R, Rose KM, Weiss SR. MDA5 is critical to host defense during infection with murine coronavirus. J Virol. 2015;89(24):12330–12340. doi: 10.1128/JVI.01470-15. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  68. Crow MK, Ronnblom L. Type I interferons in host defence and inflammatory diseases. Lupus Sci Med. 2019;6(1):e000336. doi: 10.1136/lupus-2019-000336. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  69. Crayne CB, Albeituni S, Nichols KE, Cron RQ. The immunology of macrophage activation syndrome. Front Immunol. 2019;10:119. doi: 10.3389/fimmu.2019.00119. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  70. Al-Samkari H, Berliner N (2018) Hemophagocytic lymphohistiocytosis. Annual review of pathology: mechanisms of disease. 13:27–49. 10.1146/annurev-pathol-020117-043625 [PubMed]
  71. Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020;395(10229):1033–1034. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30628-0. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  72. Min C-K, Cheon S, Ha N-Y, Sohn KM, Kim Y, Aigerim A, Shin HM, Choi J-Y, Inn K-S, Kim J-H. Comparative and kinetic analysis of viral shedding and immunological responses in MERS patients representing a broad spectrum of disease severity. Sci Rep. 2016;6:25359. doi: 10.1038/srep25359. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  73. Snijder EJ, Van Der Meer Y, Zevenhoven-Dobbe J, Onderwater JJ, van der Meulen J, Koerten HK, Mommaas AM. Ultrastructure and origin of membrane vesicles associated with the severe acute respiratory syndrome coronavirus replication complex. J Virol. 2006;80(12):5927–5940. doi: 10.1128/JVI.02501-05. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  74. Lamborn IT, Jing H, Zhang Y, Drutman SB, Abbott JK, Munir S, Bade S, Murdock HM, Santos CP, Brock LG. Recurrent rhinovirus infections in a child with inherited MDA5 deficiency. J Exp Med. 2017;214(7):1949–1972. doi: 10.1084/jem.20161759. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  75. Junior AGD, Sampaio NG, Rehwinkel J. A balancing act: MDA5 in antiviral immunity and autoinflammation. Trends Microbiol. 2019;27(1):75–85. doi: 10.1016/j.tim.2018.08.007. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  76. Chan JF, Lau SK, To KK, Cheng VC, Woo PC, Yuen K-Y. Middle East respiratory syndrome coronavirus: another zoonotic betacoronavirus causing SARS-like disease. Clin Microbiol Rev. . 2015;28(2):465–522. doi: 10.1128/CMR.00102-14. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  77. Kaplan MJ, Radic M. Neutrophil extracellular traps: double-edged swords of innate immunity. J Immunol. 2012;189(6):2689–2695. doi: 10.4049/jimmunol.1201719. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  78. Barnes BJ, Adrover JM, Baxter-Stoltzfus A, Borczuk A, Cools-Lartigue J, Crawford JM, Daßler-Plenker J, Guerci P, Huynh C, Knight JS (2020) Targeting potential drivers of COVID-19: neutrophil extracellular traps. J Exp Med 217(6) [PMC free article] [PubMed]
  79. Golonka RM, Saha P, Yeoh BS, Chattopadhay S, Gewirtz AT, Joe B, Vijay-Kumar M. Harnessing innate immunity to eliminate SARS-CoV-2 and ameliorate COVID-19 disease. Physiol Genomics. 2020;52(5):217–221. doi: 10.1152/physiolgenomics.00033.2020. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  80. Yang M (2020) Cell pyroptosis, a potential pathogenic mechanism of 2019-nCoV infection. SSRN: https://ssrn.com/abstract=3527420 or 10.2139/ssrn.3527420. Accessed 26 Apr 2020
  81. Bergsbaken T, Fink SL, Cookson BT. Pyroptosis: host cell death and inflammation. Nat Rev Microbiol. 2009;7(2):99–109. doi: 10.1038/nrmicro2070. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  82. Liu L, Wei Q, Lin Q, Fang J, Wang H, Kwok H, Tang H, Nishiura K, Peng J, Tan Z (2019) Anti–spike IgG causes severe acute lung injury by skewing macrophage responses during acute SARS-CoV infection. JCI insight 4(4) [PMC free article] [PubMed]
  83. Wenzhong L, Hualan L (2020) COVID-19:attacks the 1-beta chain of hemoglobin and captures the porphyrin to inhibit human heme metabolism. ChemRxiv Preprint. 10.26434/chemrxiv.11938173.v8
  84. Miotto G, Rossetto M, Di Paolo ML, Orian L, Venerando R, Roveri A, Vučković A-M, Travain VB, Zaccarin M, Zennaro L. Insight into the mechanism of ferroptosis inhibition by ferrostatin-1. Redox Biol. 2020;28:101328. doi: 10.1016/j.redox.2019.101328. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  85. Rouse BT, Sehrawat S. Immunity and immunopathology to viruses: what decides the outcome? Nat Rev Immunol. 2010;10(7):514–526. doi: 10.1038/nri2802. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  86. Ramos-Casals M, Brito-Zerón P, López-Guillermo A, Khamashta MA, Bosch X. Adult haemophagocytic syndrome. Lancet. 2014;383(9927):1503–1516. doi: 10.1016/S0140-6736(13)61048-X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  87. Rossi-Semerano L, Hermeziu B, Fabre M, Koné-Paut I. Macrophage activation syndrome revealing familial Mediterranean fever. Arthritis Care Res. 2011;63(5):780–783. doi: 10.1002/acr.20418. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  88. Stebbing J, Phelan A, Griffin I, Tucker C, Oechsle O, Smith D, Richardson P. COVID-19: combining antiviral and anti-inflammatory treatments. Lancet Infect Dis. 2020;20(4):400–402. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30132-8. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  89. Ferro F, Elefante E, Baldini C, Bartoloni E, Puxeddu I, Talarico R, Mosca M, Bombardieri S. COVID-19: the new challenge for rheumatologists. Clin Exp Rheumatol. 2020;38(2):175–180. [PubMed] [Google Scholar]
  90. Day M (2020) Covid-19: ibuprofen should not be used for managing symptoms, say doctors and scientists. British Medical Journal Publishing Group [PubMed]
  91. Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends. 2020;14(1):72–73. doi: 10.5582/bst.2020.01047. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  92. Wang L-F, Lin Y-S, Huang N-C, Yu C-Y, Tsai W-L, Chen J-J, Kubota T, Matsuoka M, Chen S-R, Yang C-S. Hydroxychloroquine-inhibited dengue virus is associated with host defense machinery. J Interf Cytokine Res. 2015;35(3):143–156. doi: 10.1089/jir.2014.0038. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  93. Akpovwa H. Chloroquine could be used for the treatment of filoviral infections and other viral infections that emerge or emerged from viruses requiring an acidic pH for infectivity. Cell Biochem Funct. 2016;34(4):191–196. doi: 10.1002/cbf.3182. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  94. Savarino A, Di Trani L, Donatelli I, Cauda R, Cassone A. New insights into the antiviral effects of chloroquine. Lancet Infect Dis. 2006;6(2):67–69. doi: 10.1016/S1473-3099(06)70361-9. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  95. Yan Y, Zou Z, Sun Y, Li X, Xu K-F, Wei Y, Jin N, Jiang C. Anti-malaria drug chloroquine is highly effective in treating avian influenza A H5N1 virus infection in an animal model. Cell Res. . 2013;23(2):300–302. doi: 10.1038/cr.2012.165. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  96. Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, Erickson BR, Rollin PE, Ksiazek TG, Seidah NG, Nichol ST. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virol J. 2005;2(1):69. doi: 10.1186/1743-422X-2-69. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  97. Qiu T, Liang S, Dabbous M, Wang Y, Han R, Toumi M (2020) Chinese guidelines related to novel coronavirus pneumonia. Preprints:2020040207. 10.20944/preprints202004.0207.v1 [PMC free article] [PubMed]
  98. Jamilloux Y, El Jammal T, Vuitton L, Gerfaud-Valentin M, Kerever S, Sève P (2019) JAK inhibitors for the treatment of autoimmune and inflammatory diseases. Autoimmun Rev:102390 [PubMed]
  99. Richardson P, Griffin I, Tucker C, Smith D, Oechsle O, Phelan A, Stebbing J. Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease. Lancet. 2020;395(10223):e30. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30304-4. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  100. Favalli EG, Biggioggero M, Maioli G, Caporali R (2020) Baricitinib for COVID-19: a suitable treatment? Lancet Infect Dis. 10.1016/S1473-3099(20)30262-0 [PMC free article] [PubMed]
  101. Dholaria BR, Bachmeier CA, Locke F. Mechanisms and management of chimeric antigen receptor T-cell therapy-related toxicities. BioDrugs. 2019;33(1):45–60. doi: 10.1007/s40259-018-0324-z. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  102. Ding C, Jones G. Anti-interleukin-6 receptor antibody treatment in inflammatory autoimmune diseases. Rev Recent Clin Trials. 2006;1(3):193–200. doi: 10.2174/157488706778250168. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  103. McIntosh K (2020) Coronavirus disease 2019 (COVID-19). Edited by Martin S Hirsch. UpToDate, https://www.uptodate com/contents/coronavirus-disease-2019-covid-19. Accessed 26 Apr 2020
  104. Bhimraj A, Morgan RL, Shumaker AH, Lavergne V, Baden L, Cheng V et al (2020) Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Treatment and Management of Patients with COVID-19. Clin Infect Dis:ciaa478. 10.1093/cid/ciaa478 [PMC free article] [PubMed]
  105. Xu X, Han M, Li T, Sun W, Wang D, Fu B, Zhou Y, Zheng X, Yang Y, Li X (2020) Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab. http://chinaxiv.org/abs/202003.00026. Accesed Apr 26th, 2020 [PMC free article] [PubMed]
  106. Jones G, Ding C. Tocilizumab: a review of its safety and efficacy in rheumatoid arthritis. Clin Med Insights: Arthritis Musculoskelet Dis. 2010;2010(3):81–89. doi: 10.4137/CMAMD.S4864. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  107. Şahin A, Derin ME, Albayrak F, Karakaş B, Karagöz Y. Assessment of effectiveness of anakinra and canakinumab in patients with colchicine-resistant/unresponsive familial Mediterranean fever. Adv Rheumatol. 2020;60(1):12. doi: 10.1186/s42358-020-0117-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  108. Wang M, Zhou Y, Zong Z, Liang Z, Cao Y, Tang H, Song B, Huang Z, Kang Y, Feng P. A precision medicine approach to managing Wuhan coronavirus pneumonia. Precision Clin Med. 2020;3(1):14–21. doi: 10.1093/pcmedi/pbaa002. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]