РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ. ВОПРОСЫ ПАТОГЕНЕЗА И ЛЕЧЕНИЯ

Клетками-мишенями при рассеянном склерозе становятся нервные волокна и окружающая их оболочка, то есть миелин. При повреждении этой оболочки изменяется или полностью останавливается скорость передачи нервного импульса. В дальнейшем начинают разрушаться и непосредственно нервные волокна. На месте разрушенной нервной ткани образуется соединительная ткань — «рубцы». Данные образования были были описаны ещё в 19 веке при патологоанатомических вскрытия людей, умерших от рассеянного склероза. Сейчас такие образования принято называть «бляшками» рассеянного склероза. Поэтому рассеянный склероз называется аутоиммунным (клетками-мишенями иммунной системы являются собственные клетки организма человека), демиелинизирующим (разрушается миелиновая оболочка) и нейродегенеративным (повреждаются нервные волокна) заболеванием.

Запуск аутоиммунных реакций начинается на периферии — в лимфатических узлах. Там активируются аутореактивные Т и B лимфоциты. Эти лимфоциты готовы уничтожать клетки собственного организма. Они всегда присутствуют в организме здоровых людей, но в пассивном состоянии. Для  активации они проходят «обучение» в тимусе, где их наделяют свойством отличать собственные клетки организма от чужеродных. И сбой в этой системе обучения является первичной причиной̆ аутоиммунных заболеваний. Активированные патологические Т- и B-лимфоциты преобладают над популяциями клеток, которые поддерживают иммунологическое равновесие. Патологические клетки создают «воспалительный̆ фон», который̆ необходим для развития аутоиммунного повреждения, и приобретают способность воспринимать специальные сигналы, позволяющие им мигрировать. После такого активирования происходит целая череда событий:

• Различные иммунные клетки начинают производить хемокины (цитокины, регулирующие миграцию клеток иммунной̆ системы), которые «созывают» лимфоциты в капилляры головного мозга;
• Эндотелиальные клетки производят больше молекул адгезии на своей̆ поверхности, что приводит к «застряванию» лимфоцитов на стенках сосудов;
• Развивающееся воспаление усиливает синтез ферментов (матриксных металлопротеиназ), которые нарушают плотные контакты в эндотелии, в результате чего в гемато-энцефалическом барьере появляются небольшие поры, облегчающие массовую миграцию патологических клеток из сосудистого русла в ЦНС.

Затем активированные Т- и В-лимфоциты, преодолев гемато-энцефалический барьер, попадают в ЦНС. В ЦНС миелиновая оболочка аксонов сформирована специальными клетками — олигодендроцитами. Их отростки накручиваются на аксон по спирали. С химической точки зрения миелин — это комплекс липидов с белками. И именно белки миелина становятся основными мишенями при рассеянном склерозе. Повторно активированные патологические клетки продолжают усиленно вырабатывать воспалительные цитокины. Кроме того, активированные макрофаги синтезируют разнообразные нейротоксические соединения, а В- лимфоциты — антитела к белкам и липидам миелиновой оболочки.

Нейродегенерация — это гибель нервных клеток, приводящая к полной остановке передачи нервного импульса. Существует несколько возможных механизмов, ведущих к нейродегенерации при рассеянном склерозе. Первый механизм — токсичность глутамата, приводящая к гибели олигодендроцитов и нейронов. Глутамат — возбуждающий медиатор ЦНС — сам по себе токсичен, и после того как выполнит свою функцию, обязательно быстро удаляется. Однако при рассеянном склерозе этого не происходит. Так же активированные T-лимфоциты сами служат источником глутамата. Еще один механизм связан с перераспределением ионных каналов и изменением их проницаемости в аксонах нейронов, что приводит к нарушению ионного баланса. Для аксона это завершается повреждением и гибелью. Так же нарушается баланс содержащихся факторов роста нервов, которые необходимы для обеспечения жизнедеятельности клеток глии.

Причиной возникновения данного заболевания считается результат взаимодействия генетических факторов и факторов окружающей среды, которые лишь частично изучены. Рассеянный склероз возникает, прежде всего, у людей с генетической предрасположенностью в результате воздействия на организм факторов внешней среды, запускающих патологические механизмы. Генетическая предрасположенность отвечает за риск развития рассеянного склероза только на 30%. Оставшиеся 70% связаны с вкладом негенетических факторов. Канадские ученые доказали, что рассеянный склероз может быть вызван одной генетической мутацией и полностью подтвердили это в журнале Университета Британской Колумбии Neuron.

Существует полигенная возникновения рассеянного, согласно которой множество генов взаимодействуя между собой, формируют предрасположенность к рассеянному склерозу (т.е. генный контроль отвечает за иммунный ответ). При этом в запуске иммунной̆ реакции на внедрение любого антигена участвует HLA-система (Human Leucocyte Antigen). Система представляет набор аллелей генов, которые определяют различные иммунные реакции человека.

Факторы риска.

Немодифицируемые факторы предрасполагающие к развитию рассеянного склероза:

• Женский пол. У женщин регистрируется заболеваемость в 2-3 раза выше, чем у мужчин (хоть у женщин проявление заболевания начинается в среднем на 1—2 года раньше, но у мужчин преобладает именно неблагоприятная прогрессирующая форма течения заболевания). Повышенная заболеваемость среди женщин характерна для аутоиммунных патологий в целом. Дело тут во влиянии половых гормонов, которые, помимо физиологических и поведенческих функций, регулируют еще и иммунный ответ. Например, у беременных  пациенток с рассеянным склерозом состояние существенно улучшается, однако после родов течение болезни вновь ухудшается, что связывают с падением уровня эстрогенов.
• Раса. Обнаружено, что представители монголоидной расы практически не страдают рассеянным склерозом, и его можно назвать болезнью европеоидов (редко встречается в Японии, Корее, Китае: от 2 до 6 случаев на 100 тыс. населения);
• Процент больных в крупных городах в несколько раз выше, чем у жителей сельской местности, что говорит и о влиянии экологии, социальных и техногенных факторов.
• Комменсальная бактерия кишечника (BAC) — синантропные бактерии или микрофлоры, которые обитают на слизистой поверхности кишечника и  действуют как глубокие модуляторы иммунитета кишечника и системы ответа.

Модифицируемые факторы предрасполагающие к развитию рассеянного склероза:

• Одним из наиболее заметных признанных факторов экологического риска рассеянного склероза является VitD-дефицит. Дефицит витамина D может возникнуть из-за низкого воздействия солнца (еще один фактор риска рассеянного склероза), и может таким образом объяснить наличие широтного градиента рассеянного склероза. По мере отдаления от экватора частота заболеваемости увеличивается;
• Длительная или хроническая интоксикация организма (особенно проживание в экологически неблагоприятной зоне и отравление тяжёлыми металлами, химикатами и прочими опасными веществами в период детского возраста);
• Вирусные заболевания (герпес-вирусы, вирус бешенства, ретровирус, вакцинация против гепатита B);
• Отдельно выделяют вирус Эпштейна-Барра (который вызывает мононуклеоз) и приводит к более тяжелой форме рассеянного склероза;
• Курение;
• Приём оральных контрацептивов (повышают риск развития исследуемого заболевания на 35%).
• Алиментарное ожирение, сопровождающееся резистентностью к инсулину и гиподинамией (метаболический синдром)

Лечение рассеянного склероза.

К сожалению, к нашему времени ещё не изобрели препараты, которые могли бы полностью остановить развитие рассеянного склероза. Тем не менее, болезнь имеет не постоянно прогрессирующий характер, а периодичный. Периоды обострения чередуются с периодами ремиссии, и правильно подобранное лечение может существенно продлить «здоровый» период и сократить длительность «приступа».

На данный момент существует несколько основных стратегий лечения рассеянного склероза:

• Ослабление приступов. Терапия направлена на уменьшение воспалительных процессов, обостряющихся во время приступа и очищение крови (плазмаферез).
• Симптоматическое лечение. Назначают миорелаксанты, антидепрессанты, физиотерапевтические процедуры и некоторые специфические методы терапии строго индивидуально для каждого пациента. Нейробиологии университета Калагри нашли вещество, которое может помочь больным с рассеянным склерозом подавить болезнь. Данное вещество название флуорозамин. Результаты исследования лекарства и доказательства в сторону его пользы были опубликованы в журнале Nature Communications.
• Стратегия изменения течения рассеянного склероза. Бета-интерфероны замедляют скорость прогрессирования симптомов, глатирамер временно останавливает разрушение миелинового слоя нервов, финголимод призван удержать лимфоциты в лимфоузлах и не дать им проникнуть в мозг, и прочие. Однако все эти препараты дают довольно серьёзные побочные явления.

Среди новых подходов к лечению аутоиммунных заболеваний нервной системы особый интерес представляет трансплантация кроветворных стволовых клеток с применением высокодозной иммуносупрессивной терапии. Этот метод называется аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Трансплантация стволовых клеток для лечения рассеянного склероза впервые была проведена в 1995 году. Пересадка стволовых клеток состоит из нескольких этапов:

• забор гемопоэтических стволовых клеток из костного мозга пациента;
• проведение массивной иммуносупрессивной терапии для подавления аутоагрессивных Т-лимфоцитов;
• введение кроветворных стволовых клеток пациенту.

Данная методика позволяет полностью остановить прогрессирование заболевания у большинства больных рассеянным склерозом.

Использованные источники:

1. Davis S.L., Frohman T.C., Crandall C.G., et al. Modeling Uhthoff’s phenomenon in MS patients with internuclear ophthalmoparesis. Neurology, 2018, no.15, pp. 70-75. (in English)
2. Ebers G.C., Sadovnick A.D., Dyment D.A., Yee I.M.L., Willer C.J., Risch N. Parent-of-origin effect in multiple sclerosis: observations in half-siblings. Annals of Neurology, 2019, no. 10, pp. 315-323 (in English)
3. Alonso A., Hernán M.A.Temporal trends in the incidence of multiple sclerosis: a systematic review. Neurology, 2017, no.71, pp. 34-39 (in English)
4. Ascherio A., Munger K.L. Environmental risk factors for multiple sclerosis. Part II: Noninfectious factors. Annals of Neurology, 2017, no. 8, pp 459-464 (in English)
5. Marrie R.A. Environmental risk factors in multiple sclerosis aetiology. The Lancet Neurology 2018 no. 9, pp. 709-718 (in English)
6. Sriram S. et al. Chlamydia pneumoniae infection of the central nervous system in multiple sclerosis. Nature Reviews Neurology 2016 14, pp. 124-130, (in English)
7. Hernán M.A., Jick S.S., Olek M.J., Jick H. Recombinant hepatitis B vaccine and the risk of multiple sclerosis: a prospective study. Nature Reviews Neurology 2018 no. 16, pp. 64-73, , (in English)