КОМПЛЕКСЫ ВКЛЮЧЕНИЯ С ЦИКЛОДЕКСТРИНОМ

введение

Дисциплина супрамолекулярной химии включает межмолекулярные взаимодействия, в которых ковалентная связь не учреждалa между взаимодействующими веществами, то есть молекулами, ионами или радикалами. Большинство этих взаимодействий относятся к типу « хозяин-гость» (хозяин-гость), рецептор-субстрат или комплекс включения.

Комплексы образуются из рецепторного (хозяина) вида, который более или менее глубоко включает молекулярный или ионный (гость) субстрат, поэтому одна или несколько молекул могут быть «инкапсулированы» в одну или две молекулы циклодекстрина.

Циклодекстрины (ЦД) представляют собой циклические олигосахариды, которые имеют гидрофобную полость в своей структуре. Это позволяет им образовывать комплексы включения с большим количеством молекул, физико-химические свойства которых затем изменяются: растворимость в воде, реакционная способность, стабильность и т. д.

в этой статье было рассмотрено информация о различных процессах осуществлениях инклюзивных комплексов с использованием методов и приемов , и важность подчеркивания того, что полный и эффективный анализ потенциального комплекса включения должен обеспечивать ответы относительно реальности включения, его стехиометрии, его константы ассоциации.

1. комплекс включения:

Комплекс включения представляет собой химический вид, состоящий из ассоциации двух или более молекул. Молекула хозяина способна включать молекулу гостя в свою полость, что обеспечивает стабильную инкапсуляцию(encapsulation) без образования ковалентной связи. С целью улучшения растворимости, стабильности или биодоступности гостевых молекул [1].

Рис.1. Схема включения молекулы в полость циклодекстрина

2. Получение комплексов включения

 Центральная полость(Central Cavity) ЦД, сформированная глюкозными связями, липофильна и в водных растворах может обратимо поймать молекулы подходящего размера или их фрагменты, формируя комплексы включения (1): свободный ЦД + свободный гость ↔ ↔ЦД-гость (комплекс включения). Формирование и растворение комплекса включения регулируется константой K, которая может иметь различные названия: константа аффинности, характеризующая прочность связывания молекулы «гостя» в полости ЦД; константа стабильности, выражающая стабильность комплекса в недиссоциированной форме; константа ассоциативности или константа связывания. самое высокое значение K зависит от размера полости ЦД и размера молекулы «гостя» (или его фрагмента). Также оно зависит от хорошего пригнанного «гостевой» молекулы внутри полости ЦД; взаимная комплементарность повышает прочность комплекса включения [2]. В зависимости от своих размеров молекула «гость» может входить в полость ЦД узкой или широкой стороной (рис.2)

Рис.2. Влияние размеров молекулы-«гостя» и размеров полости ЦД на формирование комплекса включения: а)  α-ЦД- «гость»; б)  β-ЦД-«гость» с узкой стороны; в)  β-ЦД-«гость» с широкой стороны; г) γ-ЦД-«гость» с узкой стороны; д) γ-ЦД- «гость» с широкой стороны.

Движущая сила образования комплексов включения формируется такими факторами, как «выталкивание» воды из полости ЦД; гидрофобность, соединенные водородов и электростатические взаимодействия; а также индукционные и дисперсионные силы [3]. Кроме того, следует учитывать такие термодинамические параметры, как стандарты изменений свободной энергии (ΔG), энтальпии (ΔН) и энтропии (ΔS) [4].

В зависимости от структуры и размера молекулы-«гостя» могут формировать комплекс включения (КВ) с различными ЦД. Для молекул с алифатическими цепями лучше подходят α- ЦД (рис. 3), тогда как для молекул с фенильными группами – β- ЦД (рис. 4) или γ- ЦД (рис. 5) (как на рисунках отличить α- ЦД от β- ЦД и γ- ЦД –

Рисунок 3. Формирование комплекса включения α-ЦД-простагландин Е₁

Рисунок 4. Формирование комплекса включения β -ЦД-аспирин

Рисунок 5. Формирование комплекса включения γ -ЦД-доксорубицин

3. Характеристики комплекса включения

 Образование комплекса между гостевой молекулой А и ЦД, а также его диссоциация управляются термодинамическими законами:

                                              ЦД + A [ЦД: A]

Этот обратимый процесс может быть определен константой равновесия, называемой константой стабильности Ks, или константой диссоциации K_d [5,6].

K_s = 1 / k_d = ([ЦД -A]) / ([ЦД] [A])

Этот обратимый процесс может быть определен константой равновесия, называемой константой стабильности K_s, или константой диссоциации K_d [5,6].

K_s = 1 / kd = ([ЦД -A]) / ([ЦД] [A])

ЯМР спектроскопия, масс-спектрометрия или методы электрохимического анализа, позволяют выделить, характеризовать константы ассоциации этих комплексов.

4. Методы получение комплексов включения

 4.1 Способы получения комплекса включения:

Существуют разные способы получения комплексов включения [7]. Для всех этих методов и для каждой гостевой молекулы необходимо оптимизировать количество воды, скорость и время перемешивания, температуру и время нагрева [8].

 4.1.1 Сублимационная сушка:

Сублимационная сушка, ранее называемая «криосублимационная сушка», представляет собой низкотемпературный процесс обезвоживания, который включает в себя удаление большей части воды из продукта сублимацией [8].

Гостевую молекулу добавляют к водному раствору ЦД, после смешивания с перемешиванием полученное вещество замораживают, затем лиофилизируют в сублимационном аппарате

4.1.2 Метод одновременного испарения:

Вначале проводится смешивание водных растворов ЦД и «гостя», по длительности достигающее нескольких часов. Путем дальнейшего нагревания раствор доводят до испарения, которое может быть ускорено под вакуумом в роторном испарителе. Последующее высушивание позволяет получить кристаллический продукт, структура которого зависит как от природы компонентов, так и аккуратности высушивания [9, 10].

5. Методы характеристики комплексов включений:

Структуры комплексов включения можно охарактеризовать с помощью различных методов физико-химического анализа, среди которых:

 5.1 Ультрафиолетовая (УФ)- спектрофотометрия в видимой области:

 Спектрофотометрия — это количественный аналитический метод, который заключается в измерение поглощения или оптической плотности данного химического вещества в растворе [11].

метод основан на том, что ЦД не проявляют значимого УФ-поглощения. В то же время в растворе ЦД-«гость» отмечается повышение абсорбции вследствие отклонения электронов хромофора гостевой молекулы при ее включении в ЦД. [12,13].

5.2 Дифференциальный Сканирующий Калориметрический Анализ (ДСК):

 Этот метод позволяет проверить образование комплексов включения, исследовать термодинамический эффект, возникающий в результате присутствия гостевой молекулы.

Этот метод используется для соединений с температурой плавления и кипения выше температуры деградация ЦД. Наблюдалось, что образование ЦД-гостевых комплексов вызывает уменьшение эндотермического пика расплавления гостевой молекулы (случай физической смеси), и его исчезновение в случае полного комплексообразования [16].

 5.3 Инфракрасная спектроскопия (ИК):

Инфракрасная спектроскопия — это метод анализа, который позволяет изучать расположение атомов и межатомные расстояния. Эти измерения обычно проводятся с твердотельным образцом [17].

В этом случае он используется для оценки взаимодействия между циклодекстринами и приглашенными молекулами. Применение инфракрасной спектроскопии ограничено гостями, имеющими несколько характерных полос [12]

Выводы:

Включение гостевых молекул в полости ЦД представляет собой молекулярную инкапсуляцию, и эти молекулы имеют модифицированные физико-химические свойства. Среди этих модификаций можно выделить:

• Улучшение растворимости молекулы
• Уменьшение его молекулярной диффузии, его летучести и его сублимации. и т.д.
• Взаимодействия между гостевыми заменами и функциональными группами ЦД на краю или внутри полости.

Список литературы:

1. L. Hinze: Applications of cyclodextrins in chromatographic separations and purification methods, Separation and Purification (1981) 159-237
2. Qi Q., Zimmermann W. Cyclodextrin glucanotransferase: from gene to application // Appl. Microbiol. Biotechnol. 2005. V. 66. P. 475-485
3. Saenger W. Cyclodextrin inclusion compounds in research and industry // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1980. V. 19. № 5. P. 344-362
4. Bikádi Z., Iványl R., Szente L., Hazai E. Cyclodextrin complexes: chiral recognition and complexation behavior // Curr. Drug Discov. Technol. 2007. V. 4. № 4. V. 282-294
5. Castagne : Etude des interactions entre les cyclodextrine et les membranes
   liposomes ou biologique, thèse doctorat, université de Liège, Belgique (2005)
6. Moutard : relation entre la structure et les propriétés d’organisation de nouvelle cyclodextrine amphiphile, thèse de doctorat, Université de Picardie, France (2000).
7. Doijad, M. Kanakal et F. Manvi: Effet of processing variables on dissolution and solubility of piroxam: Hydroxypropyl-β-cyclodextrin inclusion complexe, Indian Journal of Pharmaceutical Sciences. Vol.69 (2007) 323- 326.
8. Challa, A. Ahuja et J. Ali: Cyclodextrins in Drug Delivery. AAPS Pharm SciTech, Departement of Pharmaceutics, Faculty of Phamacy, Hamdard University, (New Delhi), pages 329-350 (2005).
9. Michel Marin : La lyophilisation pour des produits de haute qualité. CBAI, INRA /INA P-G78850. Thiverval – Grignon (2003)
10. Bisson-Boutelliez Catherine: Desulfovibrio spp dans la maladie parodontale :
    Interactions avec les cellules épithéliales KB et activité de l’amoxicilline libre ou complexée sur ses formes extracellulaires et intracellulaires, Thèse de Doctorat. Université Henri Poincaré, Nancy-1(2009)
11. Sekiguchi et N. Obi: Studies on absorption of eutectic mixture. Ii. Absorption of fused conglomerates of chloraphenicol and urea in rabbits, Chem.Pharma.Bull,Vol.12 (1964) 134-144.
12. Ramnik Singh, Nitin Bharti, yotsana Madan et S. N. Hiremath: Characterization of Cyclodextrin Inclusion Complexes, Journal of Pharmaceutical Science and Technology Vol. 2 (3) (2010).
13. Sekiguchi et N. Obi: Studies on absorption of eutectic mixture. Ii. Absorption of fused conglomerates of chloraphenicol and urea in rabbits, Chem.Pharma.Bull,Vol.12 (1964) 134-144.
14. S. A. Khan: Solid dispersions: Formulation,charictérisation, permeability and genomec evaluation, these de doctorat, Université d’Aston, Angleterre (2010).
15. Tharin : Synthèse de polyéthers linéaires et cycliques substitués par des
    cyclodextrines. Application en chromatographie gazeuse et électrophorèse capillaire, these de doctorat, Université de Neuchâtel, France (2002)
16. ,Snigh, N. Bahrti, J. Madan et S.N. Hiermath : Charactérisation of CD inclusion complexes- A review, Journal of Pharmaceutical Science and Technologie, Vol. 2 (2010) 171-183
17. Charumanee, S. OKONOKI, et J. Sirithunyalug : Improvement of the Dissolution Rate by Surface Solid Dispersion, CMU. Journal, (3): (2004) 77.