Цель: изучить опыт применения налоксона в клининической практике в качестве антагониста опиатных рецепторов при отравлении опиодными анальгетиками
Материалы и методы: в процессе исследования был проведен анализ отечественной и зарубежной литературы об эффективности использования налоксона
Введение: Прежде, чем приступить к освещению основных целей статьи, необходимо отменить разницу между опиоидами и опиатами. Опиоды – химические соединения, способные взаимодействовать с опиоидными рецепторами организма, расположенными преимущественно в центральной нервной системе и в желудочно-кишечном тракте. [1] Опиаты – разновидность опиодов, которые получают из семян опийного мака. Часто опиатами называют алкалоиды мака и его производные, а опиоиды – их синтетические или полусинтетические аналоги. Основные представители опиатов: морфин, кодеин, тебаин, орипавин и др. К полусинтетическим опиоидам принадлежат: героин, косиморфон, налбуфин, алфантанил, а к синтетическим принято относить — метадон, фентанил, суфентанил, пропоксифен, мепиридин и др. Согласно общеизвестному факту на сегодняшний день опиоиды имеют широкое практическое применения: наиболее часто они используются в медицине в качестве анальгетиков. В виду химических и фармакологических особенностей опиоиды действуют центральную нервную систему, угнетают дыхательный и сосудодвигательный центры, что может привести серьезным нарушением в организме, а в некоторых случаях и к летальному исходу. В связи с их действием на центральную нервную систему опиоиды используются в немедицинских целях в качестве наркотических препаратов. Во всем мире ежегодно умирает около полумиллиона человек вследствие употребления наркотических средств. Большая часть смертей связана непосредственно с употреблением опиоидов. Лекарственное средство налоксон является конкурентным антагонистом опиоидных рецепторов и способен предотвратить смерть при передозировке опиоидами. Способность налоксона конкурентно вытеснять опиоиды из рецепторов позволяет использовать его в качестве антидота при отравлении опиоидами, в том числе при острой интоксикации наркотическими анальгетиками. Он устраняет центральное и периферическое действие опиоидов, а также предотвращает угнетение дыхания и артериальную гипотензию.
Основная часть:
На сегодняшний день отмечается тенденция к снижению потребления сильных опиатов и опиоидов в медицинских учреждениях нашей страны и, в частности, в Санкт-Петербурге. Данный феномен можно объяснить, прежде всего, нежеланием врачей инициировать процедуру назначения и выписки сильных опиатов и опиоидов в связи со строгой регламентацией и жестким контролем со стороны администрации медицинских организаций и подразделений правоохранительных органов. Согласно средним значениям S-DDD (DDD/млн жителей в день) потребления сильных опиатов и опиоидов в России и странах-лидерах потребления препаратов этой группы в период 2013-2020 гг. составила для морфина в США, Канаде, Германии и России 2147, 2695, 518 и 10 S-DDD соответственно. [2] Большинство опиоидов (гидрокодон, гидроморфон, оксикодон, пептидин), которые используются за рубежом, в нашей стране в качестве лекарственных средств не применяются.
Таким образом, использование сильных опиатов и опиоидов в Российской Федерации и Санкт-Петербурге значительно уступают аналогичным показателям Европейских стран, США, Канады, а также многих других стран мира.
Во всем мире число людей, употребляющих опиаты, составило в 2016 году 34,3 млн человек. Эти 34 миллиона принимают опиаты или опиоидные препараты в немедицинских целях не менее раза в год, что составляет 0,7% мирового населения в возрасте от 15 до 64 лет. [10]
Более половины всех потребителей опиатов приходится на страны Азии (58%), Европы (17%), но наиболее высокое число потребителей — в странах Ближнего и Среднего Востока, и юго-восточной Азии. Быстрее всего число потребителей героина за последнее десятилетие росло в Африке. В России, от общего количества случаев отравлений, в 2016 г. с таким диагнозом было госпитализировано примерно 10% пациентов, но в структуре смертельных исходов отравлений опиоиды стали ведущей причиной гибели. [7] В общей структуре острых отравлений, зарегистрированных в России в 2019 г., доля отравлений современными психоактивными средствами составила 22,2% (4442), из них синтетических опиоидов (метадона) — 13,2% (413). С 2018 г. по 2020 г. количество смертельных отравлений наркотическими и психотропными веществами в России увеличилось в 2,4 раза. Количество смертей, зарегистрированных с отравлением метадоном в 8,6 раз – с 8 в 2018 г. до 69 случаев в 2020 г ., с отравлением другими опиоидами увеличилось в 3,9 раз с 16 случаев в 2018 г. до 63 в 2020 г. [12]
Механизм действия опиоидов заключается в обратимом связывании со специфическими рецепторами на поверхности мембран клетки. С одноименными рецепторами опиоиды взаимодействуют как лиганды. Опиоидные рецепторы относятся к семейству G-белковых сопряженных рецепторов, их локализация в оргпнизме весьма обширна: они находятся в головном и спинном мозге, в пищеварительном тракте и в других частях нашего организма. Самая большая концентрация этих рецепторов обнаруживается в центральной нервной системе и в желудочно-кишечном тракте. Главная роль опиоидных рецепторов – регуляция ощущения боли. В настоящее время различают четыре основные группы опиоидных рецепторов: μ- (мю), δ- (дельта), κ- (каппа) и ноцицептиновые (ORL1) рецепторы. [8] Они способны связываться как с эндогенными (эндорфины, энкефалины), так и с экзогенными (морфин, фентанил и др.) опиоидами. Анальгетическая функция опиоидов осуществляется в основном на уровне коры и стволовых структур головного мозга. Следует отметить, что структурно рецепторы соматостатина и опиоидные рецепторы совпадают на 40%, поэтому опиоиды воздействуют на рост тканей, включая злокачественные. [3]
При острых отравлениях опиатами наиболее опасным осложнением является угнетение дыхания. Опиаты снижают активность нейронов дыхательного центра и хеморецепторов каротидного синуса и дуги аорты, снижают их чувствительность к возрастающей концентрации углекислого газа в крови, что приводит к нарушению рефлекторного акта дыхания, острой дыхательной недостаточности и гибели организма. Клинически отравление опиоидами проявляется угнетением сознания до комы, угнетение дыхания, апноэ цианоз кожных покровов, миоз, атонию и арефлексию. Также часто наблюдаются судорожный синдром, гипотермия, рвота и сепсис, связанный с использованием нестерильных игл для внутривенного введения наркотика.
При отравлении опиатами проводят специфическую антидотную терапию налоксоном. Налоксон является блокатором всех опиоидных рецепторов, особенно чувствительны к нему мю-рецепторы, в меньшей степени влияет на дельта- и каппа-рецепторы. Он способен вытеснять обратимо связывающиеся опиоиды, прекращая их взаимодействие с рецептором. Налоксон уменьшает лабильность синаптической передачи, данный эффект обусловлен подавлением входящего тока ионов кальция и его воздействием на опиоидную систему. При снижении поступления двухвалентного кальция в клетку резко уменьшается высвобождения медиаторов из везикул пресинаптической мембраны в синаптическую щель. Необходимо отметить, что можно наблюдать увеличение латентного периода в связи с уменьшением трансмембранных токов ионов. Помимо этого, рассматривают и другой механизм изменения лабильности синаптической передачи – через систему эндогенных морфинов. Эндогенные морфины являются модуляторами трансмембранных ионных токов и способны изменять функциональное состояние клетки, в том числе и рецепторов постсинаптичекой мембраны. При устранении влияния эндогенных морфинов изменяются процессы синаптической передачи, что обуславливает специфику наблюдаемых ответов постсинаптичсеких нейронов. Фармакологический эффект налоксона развивается через 1-3 минуты после введения и сохраняется 2-4 часа, что меньше действия некоторых накротических анальгетиков, из чего следует необходимость повторного введения дозы лекарственного вещества.
Как и любое лекарственное средство, налоксон имеет побочные эффекты. Тяжелые побочные эффекты сопряжены только с использованием высоких доз, которые могут возникать в момент повторного введения налоксона при остром отравлении опиоидами. Расстройства сердечно-сосудистой системы — остановка сердца, тахикардия, фибрилляция желудочков, нарушение сократимости желудочков, повышение или снижение артериального давления. Расстройства со стороны ЖКТ – тошнота, рвота. Расстройства со стороны нервной системы – судороги, тремор, абстинентный синдром. Нарушения со стороны дыхательной системы — отек легких. Нарушения со стороны подкожной жировой клетчатки и кожи гипергидроз. [11]
В момент освобождения опиоидных рецепторов от опиоидов под действием налоксона восстанавливается болевая чувствительность. В ответ на боль в кровоток выбрасывается большое количество катехоламинов, которые оказывают вазопрессорное действие и способствуют выходу жидкости из сосудистого русла в интерстициальное пространство через сосудистую стенку, проницаемость которой повышается в условиях ацидоза, развивающегося при угнетении опиоидами дыхательного центра. Таким образом формируется отек легких при передозировке налоксоном.
Показаниями к применению налоксона в качестве лекарственного средства или антидота может служить: передозировка опиодных анальгетиков, бензодиазепинов, барбитуратов, вызванная острым алкогольным отравлением кома. Также используется в неонатологии для восстановления дыхания у новорожденных после введения роженице опиоидных анальгетиков. В анестезиологии применяется для восстановления снятия эффектов наркотических анальгетиков во время наркоза, который применялся врачом-анестезиологом во время операции.
Как говорилось ранее при отравлении опиатами проводят специфическую антидотную терапию налоксоном. Налоксон вводят однократно внутривенно по 0,4-0,8 мг. При маловыраженном положительном эффекте и при обоснованном подозрении на передозировку опиатами (установлен факт наркотической зависимости или факт недавнего приема опиатов) введение налоксона повторяется до достижения положительного эффекта. Налоксон следует вводить через каждый 3 минуты до достижения общей дозы 8-10 мг. [5]
Проба с налоксоном может использоваться в диагностических целях при неясной этиологии интоксикации. Если при введении 0,8 мг налоксона не наблюдается восстановление дыхания и расширения зрачков, то интоксикация носит не опиатный характер. Если же после введения наступление положительных эффектов отмечается позже или они слабо выражены, то интоксикация носит смешанный характер. [5]
После проведения специфической антидотной терапии пациентов госпитализируют, где продолжают лечение и наблюдение за их состоянием. Согласно последним данным авторов мнения насчёт длительности периода наблюдения за поступившими в подобном случае расходятся: кто-то считает, что наблюдение должно составлять порядка 5-6 часов, к кто-то полагает, что достаточно и 1 часа при нормальном уровне витальных функций. Данная рекомендация базируется на предположении о более ранней выписки пациентов с клинической картиной передозировки опиоидами, впервые выдвинутая в больнице Святого Павла, Ванкувер, Канада. Указанная рекомендация ранее не была применена на практике в независимых клинических исследованиях.
Позже в Университете Баффало в Соединённых Штатах Америки также проводили исследования модифицированной версии правила одного часа или правила ранней выписки пациентов с передозировкой опиоидами после применения налоксона. Сотрудники наблюдали за 6 важными физиологическими параметрами в течение 60 минут после догоспитального первичного или первичного внутрибольничногл введения налоксона. На стабильно удовлетворительном уровне должны находиться следующие критерии: автономность передвижения пациента, насыщение крови кислородом, частота дыхательных движений, частота сокращений сердца, температура тела и значение шкалы Глазго, равное 15 баллам. Исследование показало прогностическую ценность в 95% процентах случаев среди 538 наблюдаемых пациентов.
Таким образом, правило одного часа или правило ранней выписки может классифицировать пациентов в зависимости от тяжести отравления опиоидами по комплексу физиологических критериев, помочь прогнозировать динамику течения реабилитационного периода и дозировку дальнейшего применения налоксона.
Антидотные свойства налоксона также применяются в качестве начального этапа лечения и реабилитации больных с наркозависимостью. Ультрабыстрая опиоидная детоксикация (УБОД), направленностью данного метода является максимально быстрое выведение опиоидов из организма пациента. В момент проведения УБОД пациент находится под общей анестезией, что позволяет добиться отсутствия тягостных ощущений, характерных для абстинентного синдрома.
Данный метод применялся в Йошкар-Олинской больнице, где на базе отделения анестезиологии-реаниматологии за период 2001–2010 гг. было проведено лечение 102 больных с диагнозом «опиоидная наркомания».
Налоксон применяли по следующей схеме: 0,4мг, 0,8 мг, 1,6 мг, 3,2 мг, 6,4 мг каждые 15 мин в течение первого часа терапии (общая доза 12,4 мг), далее по 0,4–0,8 мг/ч в течение 24ч. Общая доза налоксона за сутки 28–48 мг.
После проведения активной фазы УБОД (6–8 ч) у 100% больных присутствовало двигательное и речевое возбуждение, зрительные и слуховые галлюцинации, вегетативные нарушения (потливость, чувство жара или холода, слезотечения, чихания, диарея). К концу первого дня терапии у 85% пациентов наблюдалась слабость, недомогание, апатия, депрессия, отсутствие самоконтроля, а у 15% — агрессивность (угрозы физической расправы, требования немедленного прекращения терапии, выписки из стационара, вызова родственников), признаки вегетативных нарушений отсутствовали.
Объективным контролем лечения была отрицательная проба мочи на опиоиды (тест «NARCOCHECK»). Осложнений при проведении общей анестезии и УБОД не было. [4]
Как уже было сказано выше налоксон провоцирует у больных опиоидной наркоманией острый абстинентный синдром (синдром отмены). Клинически данный синдром проявляется возбуждением, беспокойством, тревогой и враждебностью, бессонницей, ознобом, слезотечением и насморком, пилоэорекцией («гусиная кожа»), мышечными болями, рвотой и диареей, тахикардией, отдышкой. При введении налоксона стоит также помнить, что длительность действия многих опиоидов превышает длительность действия их антидота, поэтому в таком случае за пациентом необходим постоянный мониторинг, подключение к аппарату искусственной вентиляции легких и проведение реанимационных мероприятий при необходимости. Развитие абстинентного синдрома связано со снятием пресинаптического торможения и выходом в синаптическую щель большего количества медиаторов. Для купирования данного синдрома применяются препараты, направленные на уменьшение эффектов «катехоламинового шторма» — клонидин, пропранолол, пророксан, хлорпромазин. [8]
Также для уменьшения абстинентного синдрома было предложено использование Афобазола, производное 2-меркаптобензимидазола, отечественный селективный анксиолитик, не относящийся к классу агонистов бензодиазепиновых рецепторов. К эффектам афобазола относятся уменьшение или устранение тревоги, напряженности, беспокойства, бессонницы, страха, соматических нарушений, вегетативных реакций (сердечно-сосудистые, дыхательные, желудочно-кишечные, тремор, головокружение, потливость), когнитивных расстройств (снижение концентрации внимания, ослабление памяти). Большинство данных нарушений характеризует абстинентный синдром. Исследование проводилось на 100 крысах-самцах. Крысам из опытных групп морфина гидрохлорид вводили в течение 5 дней в дозах 10 и 20 мг/кг, 2 раза в сутки с интервалом 8 часов. При этом суточные дозы возрастали ступенчато: в 1-й день 20 мг/кг, во 2-й день 30 мг/кг, в 3-й день 40 мг/кг, в 4-й день также 40 мг/кг, на 5-й день морфин вводили однократно в дозе 20 мг/кг. Контрольные животные получали равный объем растворителя по той же схеме, что и опытные животные. Развитие синдрома отмены оценивалось по следующим показателям — диарея, скрежет зубами, отряхивания, нарушения позы, пилоерэкция, птоз, попытки бегства, корчи, судороги, вокализацию, встряхивания лапами, встряхивания головой, ринорею, диспноэ, носовое кровотечение, жевание. Была составлена бальная оценка развития синдрома, которая показала, что однократное введение животным афобазола в дозе 5 мг/кг снижает синдром отмены на 49%. Таким образом, афобазол существенно уменьшает величину синдрома отмены. [9]
Несмотря на достаточно широкий спектр применения налоксона и обилие полезных эффектов, в последние десятилетия происходит усугубление симптомов острых отравлений наркотическими анальгетиками с многократным ростом смертности пациентов даже при лечении в специализированных отделениях токсикологии. Причиной данной тенденции является вытеснение нелегального морфина и героина метадоном, фентанилом и «дизайнерскими наркотиками на их основе» В России частота отравлений героином с 2000 г. по 2015 г. снизилась в 5,8 раза, но при этом в 4,4 раза увеличилось количество отравлений метадоном. Налоксон из-за своего малого времени терапевтического действия не подходит на роль антидота при отравлениях синтетическими опиоидами. Попытки использовать налоксон в качестве антидота в 2016 г. во время «фентаниловой эпидемии» на североамериканском континенте привел к гибели более 60 тыс. человек. Так как налоксон не подходит для купирования острых отравлений «дизайнерскими наркотиками», появляется острая необходимость в поиске новного более эффективного антидота. Наиболее современный на сегодняшний день антагонист о-рецепторам – налмефен. Создан на основе молекулы налтриксона, обладает свойствами длительно действующего, физиологически-активного антагониста ОР с отсутствием дозозависимой гепатотоксичности, свойственной налтрексону. Способность налмефена эффективно ингибировать µ-опиоидный рецепторов, и высокая метаболическая стабильность вместе с эффективным поступлением в ткани центральной нервной системы объясняют его высокий потенциал для лечения острых отравлений сильнодействующими наркотическими анальгетиками. Пилотные клинические исследования дают возможность предположить, что в будущем налмефен станет перспективным средством для лечения острых отравдений наркотическими анальгетиками. [7]
Применение налоксона в других областях медицины
Налоксон используется в качестве лекарственных средств, ускоряющих выход из наркоза при использовании медикаментозной седации и опиоидной анальгезии. Обследовано 119 пациентов, которым проводились эндоскопические операции и исследования на жкт. Пациентов, которым проводили общую анестезию, разделили на 5 подгрупп. Налоксон использовался в 3-й и 4-й подгруппах: 3-я —комбинация ингибиторов ацетилхолинэстеразы с налоксоном (n = 10); 4-я — комбинация сугаммадекса с налоксоном (n = 7); 5-я (контрольная) — без реверсирующих агентов (n = 20). Время полного восстановления составило: 3-я подгруппа — 20,6 ± 5,3 мин, 4-я подгруппа — 9,3 ± 0,9 мин, 5-я подгруппа (контрольная) — 35,2 ± 10,5 мин. Таким образом применение налоксона в сочетании с другими препаратами в качестве реверсирующей терапии при использовании общей анестезии позволило сократить время полного восстановления дыхательной и психомоторной функции. [6] В послеоперационном периоде налоксон также обладает рядом побочных эффектов. Расстройства сердечно-сосудистой системы — остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиоваскулярные расстройства, тахикардия фибрилляция желудочков, нарушения сокращения желудочков. Расстройства со стороны ЖКТ – тошнота, рвота. Состояние места введения — болезненная реакция места инъекции. Расстройства со стороны нервной системы – судороги, большой эпилептический припадок, парестезия, тремор, психические расстройства, ажитация, галлюцинации. Нарушения со стороны дыхательной системы – диспноэ, гипоксия, отек легких, угнетение дыхания. Нарушения со стороны подкожной жировой клетчатки и кожи – гипергидроз. Сосудистые расстройства — приливание крови, приливы тепла, гипотония, гипертония. [11]
В настоящее время для снижения количества и интенсивности нежелательных эффектов от применения опиатов и опиоидов создаются комбинированные лекарственные формы, содержащие в своем составе сильный опиат или опиоид и его антагонист. Создание подобных лекарственных форм преследует 2 основные цели. Снижение возможности использования препарата в немедицинских целях наркозависимыми и уменьшение опиоидной обстипации. Биодоступность Налоксона снижается при энтеральном введении до 3%, поэтому при энтеральном или сублингвальном введении комбинированного препарата налоксон не блокирует опиоидные рецепторы ЦНС, так как не способен попасть в кровоток и через ГЭБ. В ЖКТ при оральном введении налоксон создает высокие концентрации, блокирующие периферические о-рецепторы, что способствует снижению частоты опиоидной обстипации. В комбинированном препарате содержится намного больше налоксона (2,5 мг), чем необходимо для блокирования рецепторов ЦНС (0,4 – 0,8 мг). Это объясняется тем, что для воздействия на рецепторы ЖКТ нужна большая концентрация антагониста. Это используется для предотвращения немедицинского использования комбинированного препарата наркозависимыми. При введении растворов, изготовленных из измельченных таблеток, налоксон попадает в центральный кровоток и проникает через ГЭБ, блокируя рецепторы ЦНС и не вызывая психотропного действия опиоида. Возможно развитие синдрома отмены, если больной до этого принимал какой-либо мю-агонист. [8]
Вывод:
На данный момент налоксон является основным препаратом, применяемом при остром отравлении опиоидами. Его недостатком является провоцирование абстинентного синдрома, который является осложнением терапии и может привести к гибели больного. В настоящее время в связи с развитием наркотических веществ и появлением «дизайнерских наркотиков», налоксон внекоторых сдучаях уже не способен оказывать эффективный антидотную терапию из-за своего короткого периода действия. Необходимо создание и использование более совершенных препаратов. Перспективной заменой налоксона является налмефен. Но несмотря на снижение его антидотной эффективности налоксон широко применяется в других областях медийины, создаются новые препараты, включающие его в свой состав, а старые усовершенствуются.
Список литературы:
- David A. Williams, William O. Foye, Thomas L. Lemke. Foye’s principles of medicinal chemistry. 5th Edition. — Lippincott Williams & Wilkins, 2002. — С. 453. — 1114 с.
- Пчелинцев М.В. Анализ фармакоэпидемиологических показателей потребления сильных опиатов и опиоидов в Санкт-Петербурге: тенденции начала XXI в // Ученые записки СПбГМУ им. И. П. Павлова. 2020. №1.
- Арбух Д.М., Абузарова Г.Р., Алексеева Г.С. Опиоидные анальгетики в терапии болевых синдромов (часть 1) // Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2017. №3.
- Верхнев Валентин Александрович, Краснощёкова Наталья Николаевна Опыт лечения опийного абстинентного синдрома налоксоном под общей анестезией // Казанский мед.ж.. 2012. №3
- КЛИНИКА И ЛЕЧЕНИЕ ПЕРЕДОЗИРОВКИ ГЕРОИНА И ЕЕ ОСЛОЖНЕНИЙ: ОПЫТ ОРЕНБУРГА
Карпец А.В., Соловых В.В., Изаак А.Г., Пониванов С.Н.
Вопросы наркологии. 2002. № 6. С. 26-32. - РЕВЕРСИЯ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ СЕДАЦИИ И ОБЩЕЙ АНЕСТЕЗИИ: АГОНИСТ-АНТАГОНИСТИЧЕСКАЯ ТЕХНИКА
Матвеева О.Б., Мизиков В.М.
Анестезиология и реаниматология. 2014. Т. 59. № 5. С. 37-41. - АНТАГОНИСТЫ ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ. ОТ НАСТОЯЩЕГО К БУДУЩЕМУ (ОБЗОР)
Уйба В.В., Криворотов Д.В., Забелин М.В., Радилов А.С., Рембовский В.Р., Дулов С.А., Кузнецов В.А., Ерофеев Г.Г., Мартинович Н.Н., Соснов А.В.
Медицина экстремальных ситуаций. 2018. Т. 20. № S3. С. 356-370. - ПРИМЕНЕНИЕ КОМБИНАЦИИ СИЛЬНОГО ОПИОИДА ОКСИКОДОНА И АНТАГОНИСТА ОПИАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ НАЛОКСОНА В СОСТАВЕ ПРЕПАРАТА ТАРГИН, КАК ПУТЬ ПОВЫШЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ И ПЕРЕНОСИМОСТИ ЭФФЕКТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ ИНТЕНСИВНОЙ БОЛИ
Пчелинцев М.В.
Паллиативная медицина и реабилитация. 2015. № 3. С. 44-48. - СРЕДСТВО ДЛЯ КУПИРОВАНИЯ АБСТИНЕНТНОГО СИНДРОМА ПРИ ЗАВИСИМОСТИ ОТ ОПИАТОВ
Середенин С.Б., Константинопольский М.А., Колик Л.Г., Чернякова И.В.
Патент на изобретение RU 2485954 C1, 27.06.2013. Заявка № 2012107532/15 от 29.02.2012. - https://www.bbc.com/russian/features-44612135
- Бариев Э. А. Разработка состава и технологии производства лекарственной формы налоксона гидрохлорида в виде спрея : дис. – М.: 2017, 2017.
- Синенченко А. Г. и др. Анализ структуры острых отравлений современными психоактивными веществами //Гигиена и санитария. – 2020. – Т. 99. – №. 6. – С. 569-574.
