Роль PCSK-9 в развитии атеросклероза

Введение

В настоящий время общепризнанно, что повышенный уровень общего холестерина (ОХС) и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) значительно увеличивает риск возникновения атеросклероза и последующее прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний [1, 2, 3, 4]. На сегодняшний день лечение ингибиторами биосинтеза холестерина − статинами остается основным для пациентов с гиперхолестеринемий. Однако, у многих пациентов статиновая терапия не приводит к достижению целевых уровней ХС и ЛПНП. Кроме того, более чем у 30% пациентов наблюдается непереносимость препаратов статинов, особенно часто встречаются побочные эффекты со стороны мышц [3, 4, 5, 6]. В сложившейся ситуации возникла необходимость в поиске дополнительных мишеней с принципиально иным механизмом действия [7, 8].  В 2003 г. канадским исследователем Seidah N.G. был идентифицирован фермент – пропротеин конвертаза субтилизин кексин типа 9 (PCSK-9) [9]. Abifadel с коллегами, при помощи секвенирования обнаружили две миссенс-мутации (S127R, F216L) в гене, локализованном на 1-ой хромосоме и кодирующем информацию о протеине PCSK-9, у пациентов с семейной гиперхолестеринемий (СГ). При данных мутациях возникало рефрактерное к гиполипидемической терапии повышение ОХС и ЛПНП, приводившее к преждевременному развитию ишемической болезни сердца (ИБС) и смерти в молодом возрасте. [10, 11, 12].

Строение и функции PCSK-9

Белок PCSK-9 представляет собой сериновую протеазу семейства субтилаз (протеиновых конвертаз), главным образом экспрессируется в печени и в гораздо меньшей степени в головном мозге, кишечнике, почках. Молекулы PCSK-9 секретируются во внеклеточное пространство и связываются с расположенными на клеточной мембране гепатоцитов рЛПНП с образованием комплексов PCSK-9-рЛПНП. Затем эти комплексы погружаются внутрь гепатоцитов посредством эндоцитоза и разрушаются в лизосомах. Таким образом, чем больше образовалось PCSK-9 в клетке, тем выше его концентрация в крови и тем больше рЛПНП будет захвачено и разрушено. Кроме того, существуют предположения, что PCSK-9 нарушает биосинтез частиц рЛПНП в гепатоците на уровне посттрансляционных модификаций в ЭР и аппарате Гольджи [16, 17, 18].

В результате опосредованного высоким содержанием PCSK-9, резкого снижения количества рЛПНП на поверхности клеток печени, большинство частиц ЛПНП не смогут прикрепиться к гепатоциту и элиминироваться из организма по маршруту: гепатоцит → желчь → кишечник → каловые массы. А продолжат циркулировать и накапливаться в крови, приводя к гиперхолестеринемии, что будет сопровождаться избыточной доставкой ХС в стенки сосудов и развитием атеросклероза [19, 20, 21].

Ингибиторы PCSK-9

Наиболее многообещающими препаратами оказались человеческие моноклональные антитела против PCSK-9. В результате I и II фаз клинических испытаний три препарата моноклональных антител: Алирокумаб, Эволокумаб, Бокозицумаб продемонстрировали дозозависимое безопасное и эффективное снижение ЛПНП на 60-70% при подкожном введении раз в две-четыре недели. Кроме того, не наблюдалось значительных побочных эффектов, кроме незначительных аллергических реакций на месте введения [22, 23, 24]. Три крупных исследования фазы III клинических испытаний FOURIER, ODYSSEY, SPIRE однозначно показали, что ингибиторы PCSK-9 надежно и безопасно снижают уровни ЛПНП в сыворотке крови, не зависимо от проводимой фоновой липидснижающей терапии и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Однако, программа SPIRE была остановлена, т.к. у значительной части пациентов образовались антитела против препарата бокозицумаб, что скорее всего было связано с тем данный препарат является гуманизированным и содержит не полностью человеческие антитела, по сравнению с алирокумабом и эволокумабом, которые содержат полностью человеческие моноклональные антитела [25, 26].

Альтернативные стратегии ингибирования PCSK-9 включают разработку антисмысловых нуклеотидов, малых интерферирующих рибонуклеиновых кислот (миРНК), вакцин и низкомолекулярных пептидов [29, 30]. Другой весьма перспективной стратегией долгосрочного ингибирования PCSK-9 считается вакцинация на основе пептидов, которые стимулируют иммунную систему к выработке специфических антител против PCSK-9 [31, 32].

Библиографический список

1. Stroes E.S., Thompson P.D., Corsini A., Vladutiu G.D., Raal F.J., Ray K.K. et al. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy-European atherosclerosis society consensus panel statement on assessment, aetiology and management // Eur. Heart J. 2015. 36, № 17. P. 1012-1022. doi: 10.1093/eurheartj/ehv043
2. Чаулин А.М., Карслян Л.С., Григорьева Е.В., Нурбалтаева Д.А., Дупляков Д.В. Клинико-диагностическая ценность кардиомаркеров в биологических жидкостях человека // Кардиология. 2019;59(11):66–75. DOI:10.18087/cardio.2019.11.n
3. Чаулин А.М., Дупляков Д.В. Повышение кардиальных тропонинов, не ассоциированное с острым коронарным синдромом. Часть 1 // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 2. С. 13–23. doi: 10.24411/2309-1908-2019-12002.
4. Abifadel M., Varret M., Rabes J.P., Allard D., Ouguerram K., Devillers M. et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia // Nat. Genet. 2003. Vol. 34. P. 154-156. doi: 10.1038/ng1161
5. Чаулин А.М., Александров А.Г., Карслян Л.С., Нурбалтаева Д.А., Мазаев А.Ю., Григорьева Е.В. Катестатин — новый регулятор сердечно-сосудистой системы (обзор литературы) // Бюллетень науки и практики. 2019. Т. 5. №6. С. 129-136. https://doi.org/10.33619/2414-2948/43/17
6. Чаулин А.М., Дупляков Д.В. Повышение кардиальных тропонинов, не ассоциированное с острым коронарным синдромом. Часть 2 // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 2. С. 24–35. doi: 10.24411/2309-1908-2019-12003.
7. Чаулин А.М., Карслян Л.С., Григорьева Е.В., Нурбалтаева Д.А., Дупляков Д.В. Особенности метаболизма сердечных тропонинов (обзор литературы). Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2019; 8 (4): 103-115. DOI: 10.17802/2306-1278-2019-8-4-103-115.
8. Agewall S., Giannitsis E., Jernberg T., Katus H. et al. Troponin elevation in coronary vs. non-coronary disease // Eur. Heart J. 2011. Vol. 32. P. 404-411.
9. Чаулин А.М. Сердечные тропонины: биохимические особенности // Научный электронный журнал Меридиан. № 7 (41). С. 90-92. URL: https://elibrary.ru/item.asp?id=42403953
10. Чаулин А.М., Александров А.Г., Александрова О.С., Дупляков Д.В. Роль пропротеин-конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (pcsk9) в патофизиологии атеросклероза // Медицина в Кузбассе. 2019. Т. 18, № 4. С. 5-15. http://mednauki.ru/index.php/MK/article/view/359/728
11. Чаулин А.М., Карслян Л.С., Дупляков Д.В. Некоронарогенные причины повышения тропонинов в клинической практике // Клиническая практика. — 2019. — Т. 10. — №4. — C. 81-93. doi: 10.17816/clinpract URL: https://journals.eco-vector.com/clinpractice/article/view/16309
12. Дупляков Д.В., Чаулин А.М. Мутации сердечных тропонинов, ассоциированные с кардиомиопатиями // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 3. С. 8–17. doi: 10.24411/2309-1908-2019-13001.
13. Чаулин А.М., Дупляков Д.В. PCSK-9: современные представления о биологической роли и возможности использования в качестве диагностического маркера сердечно-сосудистых заболеваний. Часть 1 // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 2. С. 45–57. doi: 10.24411/2309-1908-2019-12005.
14. Чаулин А.М., Дупляков Д.В. PCSK-9: современные представления о биологической роли и возможности использования в качестве диагностического маркера сердечно-сосудистых заболеваний. Часть 2 // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 4. С. 24-35. doi: 10.24411/2309-1908-2019-14004
15. Чаулин А.М., Карслян Л.С., Александров А.Г., Мазаев А.Ю., Григорьева Е.В., Нурбалтаева Д.А. Роль пропротеин конвертазы субтилизин/кексин типа 9 в развитии атеросклероза // Бюллетень науки и практики. 2019. Т. 5. №5. С. 112-120. https://doi.org/10.33619/2414-2948/42/15
16. Sabatine M.S., Giugliano R.P., Keech A.C., Honarpour N., Wiviott S.D., Murphy S.A. et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease // N. Engl. J. Med. 2017. Vol. 376, № 18. P. 1713-1722. doi: 10.1056/NEJMoa1615664
17. Чаулин А.М., Александров А.Г., Карслян Л.С., Мазаев А.Ю. Катестатин в диагностике сердечно-сосудистых заболеваний // Международный научно-исследовательский журнал. 2019. № 6-1 (84). С. 93-96. DOI: 10.23670/IRJ.2019.84.6.020
18. Чаулин А.М., Мазаев А.Ю., Александров А.Г. Роль пропротеин конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (pcsk-9) в метаболизме холестерина и новые возможности липидкорригующей терапии // Международный научно-исследовательский журнал. 2019. № 4-1 (82). С. 124-126. DOI: 10.23670/IRJ.2019.82.4.025
19. Чаулин А.М., Мазаев А.Ю., Григорьева Е.В., Нурбалтаева Д.А., Александров А.Г. Клинико-диагностическое значение определения кардиальных тропонинов в крови при сепсисе и септическом шоке (обзор литературы) // Евразийское Научное Объединение. 2019. № 2-2 (48). С. 113-116. URL: https://elibrary.ru/item.asp?id=37134945
20. Bergeron N., Phan B.A.P., Ding Y., Fong A., Krauss R.M. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibition: a new therapeutic mechanism for reducing cardiovascular disease risk // Circulation 2015. 132, № 17. P. 1648-1666. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.016080
21. Чаулин А.М., Карслян Л.С., Нурбалтаева Д.А., Григорьева Е.В., Дупляков Д.В. Метаболизм кардиальных тропонинов в нормальных и патологических условиях // Сибирское медицинское обозрение. 2019;(6):5-14. DOI: 10.20333/2500136-2019-6-5-14
22. Александров А.Г., Чаулин А.М., Мазаев А.Ю., Александрова О.С. Сердечные тропонины: биохимические и клинические особенности // Евразийское научное объединение. 2019. № 8-2 (54). С. 110-114. DOI: 10.5281/zenodo.3402432
23. Чаулин А.М. Аденозин и его роль в физиологии и патологии сердечно-сосудистой системы // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 3. С. 37-45. doi: 10.24411/2309-1908-2019-13004.
24. Jozwiak M., Persichini P., Monnet X., Teboul J.L. Management of myocardial dysfunction in severe sepsis // Semin. Respir. Crit. Care Med. 2011. Vol. 32. P. 206-214.
25. Александров А.Г., Мазаев А.Ю., Чаулин А.М., Александрова О.С. Сердечные тропонины: биохимические и клинические особенности // Дневник науки. 2019. № 8 (32). С 8. eLIBRARY ID: 39422909
26. Ray K.K., Stoekenbroek R.M., Kallend D., Leiter L.A., Landmesser U., Wright R.S. et al. Effect of an siRNA Therapeutic Targeting PCSK9 on Atherogenic Lipoproteins // Circulation. Vol. 138, № 13. P. 1304-1316. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034710
27. Чаулин АМ, Карслян ЛС, Нурбалтаева ДА, Григорьева ЕВ, Дупляков ДВ. Метаболизм кардиальных тропонинов в нормальных и патологических условиях. Сибирское медицинское обозрение. 2019;(6):5-14. DOI: 10.20333/2500136-2019-6-5-14
28. Crossey E., Amar M.J.A., Sampson M., Peabody J., Schiller J.T., Chackerian B., Remaley A.T. A cholesterol-lowering VLP vaccine that targets PCSK9 // Vaccine. 2015. Vol. 33, № 43. P. 5747-5755. doi: 10.1016/j.vaccine.2015.09.044
29. Чаулин А.М., Дупляков Д.В. PCSK-9: современные представления о биологической роли и возможности использования в качестве диагностического маркера сердечно-сосудистых заболеваний. Часть 1 // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 2. С. 45–57. doi: 10.24411/2309-1908-2019-12005.
30. Cohen J.C., Boerwinkle E., Mosley T.H.Jr., Hobbs H.H. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 354, № 12. P. 1264-1272. doi: 10.1056/NEJMoa054013
31. Чаулин А.М., Дупляков Д.В. PCSK-9: современные представления о биологической роли и возможности использования в качестве диагностического маркера сердечно-сосудистых заболеваний. Часть 2 // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 4. С. 24-35. doi: 10.24411/2309-1908-2019-14004
32. Чаулин А.М., Милютин И.Н., Тимофеев Н.В., Дупляков Д.В. Некоронарогенные причины повышения сердечных тропонинов в практике врача (литературный обзор) // Вестник медицинского института «Реавиз»: реабилитация, врач и здоровье. № 5 (41). С. 201-214. URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=41830941