РОЛЬ ПУТЕЙ КЛЕТОЧНОЙ СИГНАЛИЗАЦИИ В РАЗВИТИИ ПОСЛЕДСТВИЙ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА

В нынешнее время обсуждается теория окислительного стресса, применяемая с целью обозначения обширной группы различных взаимосвязанных явлений, из числа которых высокая продукция активных форм кислорода (АФК) и окислительное повреждение молекулярных частей клетки [15]. В настоящее время окислительный стресс как термин применяется для описания патологии баланса прооксидантов и антиоксидантов в пользу первых, что приводит к повреждению биологических молекул, а также клеточных строений. Но не одни АФК играют основную роль в окислительном метаболизме. Это кроме того активные формы азота, реактивные формы углерода, хлора и серы. Данные высокореактивные молекулы участвуют в довольно большом числе реакций и играют значительную роль в регуляции разных метаболических процессов, совершающихся в организме. Данные реакции лежат в базе подобных патологических процессов, как ишемия сердца, атеросклероз, ишемия мозга и разнообразные виды воспаления[14].

Влияние высокореактивных соединений на деструкцию биологически значимых молекул при разных стрессовых влияниях в значительном определяется реакциями, в каковых они участвуют. При этом баланс окислителей и антиоксидантов невозможно анализировать в качестве единой системы, так как главные клеточные редокс-системы не пребывают в окислительно-восстановительном балансе. С данной точки зрения, поиск рационального антиокислителя, воздействующего на модуляцию клеточных сигнальных путей, сопряженных с образованием АФК, считается наиболее результативным направлением формирования антиоксидантной терапии[17].

Окислительный стресс – это неспецифическая реакция организма на каждое оказываемое на него влияние со стороны АКМ, когда возникновение и формирование их в организме превышает его способность удалять либо нейтрализовать их, что приводит к многочисленным повреждающим результатам. В последние годы понятие окислительного стресса расширяется и углубляется в связи с многообразием возникающих разновидностей АКМ[16].

Усиленная продукция активных форм кислорода (АФК) приводит к формированию собственно окислительного стресса, который предполагает собою нарушение равновесия между продукцией АФК и активностью антиоксидантной системы, которая их обезвреживает, что содействует повреждению клетки[9].

У ряда значимых ферментов, играющих значительную роль в метаболических процессах, совершается снижение их каталитической активности при чрезмерном образовании АФК, которые не нейтрализуются антиоксидантами. Это такие ферменты, как глицеральдегид-3-фосфат дегидрогеназа, аконитаза, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа и супероксиддисмутаза, которые наиболее изучены за последнее время. В реальности список подобных веществ значительно больше, необходимо упомянуть в том числе практически все ферменты, участвующие в метаболических действиях в различных тканях, а кроме того ионные транспортеры [13], рецепторы и прочие белки. В основном АФК окисляют остатки полиненасыщенных жирных кислот различных липидов. Окисление белков приводит к формированию глутатионилированых либо карбонилированных производных, в то время как при неферментативном окислении липидов возникают 4-гидрокси2-ноненаль, изопростаны, малоновый диальдегид и диеновые конъюгаты [3].

Перекисное окисление липидов (ПОЛ), индикатор окислительного стресса в клетках и тканях, считается довольно хорошо выученным механизмом повреждения. В ходе перекисного окисления липидов мембран генерируются токсичные биомолекулы — высокореактивные электрофильные липоперекисные альдегиды, которые легко реагируют с клеточными белками и нуклеиновыми кислотами, а кроме того могут активировать каскад сигнальных молекул и факторы транскрипции[10].

Главным источником альдегидов считаются линолевая и арахидоновая кислоты, обширно продемонстрированные в биологических мембранах и уязвимые к воздействию свободных радикалов благодаря присутствию ненасыщенных связей [16]. Липоперекисные альдегиды (LDA) действуют как высокореактивные электрофильные молекулы, которые легко вступают в реакцию с клеточными белками и нуклеиновыми кислотами, а кроме того могут активировать каскад сигнальных молекул и условия транскрипции.

Среди разных альдегидов, которые могут быть образованы в ходе перекисного окисления липидов, в численном отношении более значимы малоновый диальдегид и 4-гидрокси-2-ноненаль [8]. Ненасыщенные альдегиды считаются мутагенами и владеют выраженной цитотоксичностью. Они подавляют интенсивность гликолиза и окислительного фосфорилирования, ингибируют синтез белка и нуклеиновых кислот, разнообразные мембранносвязанные ферменты и т.д. [5].

Малоновый диальдегид (MDA) — это окончательный результат перевоплощения арахидоновой кислоты, а также крупных полиненасыщеных жирных кислот (ПНЖК) в ферментативных и неферментативных реакциях [11]. В обстоятельствах окислительного стресса активизируется синтез MDA, который способен реагировать на клеточном, а также тканевом уровнях с белками либо ДНК с образованием аддуктов и формированием молекулярно-биологических повреждений [6,11]

Ацетальдегид (результат метаболизма MDA) при окислительном стрессе в присутствии MDA в дополнение производит высокоиммуногенные аддукты — малоновый диальдегид-ацетальдегид (МАА) [7]. MDA-аддукты играют немаловажную биологическую значимость. В частности, они участвуют в реакциях внутри- и межмолекулярного сшиваний белка/ДНК и могут вызывать глубокие перемены химических свойств биомолекул, в том количестве снижение текучести мембран, увеличение их хрупкости, нарушение сопряженных с этим процессов — фагоцитоза, пиноцитоза, клеточной миграции и др. [11].

Не вызывает сомнений, что молекулы альдегидов, генерируемые в ходе ПОЛ, вызванном активными формами кислорода, участвуют в основной массе патофизиологических реакциях, сопряженных с окислительным стрессом в клетках и тканях [2,8]. Прежде имевшееся понимание о продуктах ПОЛ только лишь как индикаторах окислительного повреждения в заключительное время переменилось парадигмой, которая подразумевает, что их влияние значительно многообразнее и находится в зависимости от большого колличества условий, в том количестве от концентрации и разновидностей белковых мишеней, участвующих в процессе [1].

Протеинкиназы, активируемые митогенами MAPK (mitogen activated protein kinases), могут быть индуцированы разными стимулами: окислительным стрессом, липополисахаридами, воспалительными цитокинами, факторами роста либо эндоплазматического ретикулума [10]. Итогом их активации считаются каскады реакций фосфорилирования, которые заканчиваются переменой уровня экспрессии определенных генов и сопутствующими кооперативными ответами клеток организма, подобными как клеточная пролиферация и дифференцировка, воспаление, протеосомно-опосредованная деградация белков, апоптоз.

Подобным образом, возможно гораздо лучше, с механистической точки зрения, окислительный стресс устанавливать как нарушение окислительно-восстановительной сигнализации и контролирования. Принятие подобного определения будет содействовать направлению изучений в сторону раскрытия основных нарушений внутриклеточной редокс-сигнализации, а также контроля, что повергнет к разработке новейших способов излечения болезней, сопряженных с окислительным стрессом [4]. Подобным образом, модуляция клеточных сигнальных путей, сопряженных с образованием АФК, может быть наиболее результативным направлением, нежели простая антиокислительная терапия.

На сегодняшний день в клинической практике обширно применяются традиционные лекарственные препараты на базе естественных антиоксидантов либо искусственно синтезируемых веществ Перспективным антиоксидантом в профилактике и излечении ишемических, возрастных и нейродегенеративных болезней мозга считается α-липоевая кислота — тиоловое соединение с прямым антиоксидантным воздействием (синонимы — тиоктовая, липоновая кислота, витамин N). Тиоловые соединения готовы накапливаться в мозге и владеют проявленным антиоксидантным защитным действием в обстоятельствах гипоксии и ишемии. Они упрощают преобразование молочной кислоты в пировиноградную с дальнейшим ее декарбоксилированием, т.е. содействуют ликвидации метаболического ацидоза. Содействуя формированию коэнзима А, α-липоевая кислота упрощает перенос ацетата и жирных кислот из цитозоля в матрикс митохондрий для дальнейшего окисления.

Сведения, согласно которым липоевая кислота проявляет антиоксидантную активность in vivo, по большей части получены в следствии количественного анализа биомаркеров окислительного стресса. Примеры плазмы и органов, приобретенные от животных, потреблявших липоевую кислоту, показали высокие уровни глутатиона, витаминов Е и С, сниженную продукцию АФК, регуляцию дислипидемии, меньшую степень окисления ДНК, а кроме того меньшее число повреждений митохондриальной ДНК [12].

Совместно с тем следует с осмотрительностью применять лекарственные вещества, механизм воздействия которых базируется на антиоксидантных свойствах, так как известно, что они готовы становиться прооксидантами в зависимости от обстоятельств реакций. На фоне генетической гетерогенности антиоксидантных систем подобные препараты у одних больных могут порождать ожидаемый защитный результат, в то время как у иных — прооксидантное действие [3].

Таким образом, баланс про-и антиоксидативных условий считается значительной составляющей устойчивости организма к гипоксии. Генерирование активных форм кислорода в период реоксигенации после эпизода острой гипоксии считается окончательным звеном гипоксической катастрофы. Последующее изучение механизмов, характеризующих устойчивость к экстремальным гипоксическим влияниям и ишемическим повреждениям, может иметь решающее значение для осмысления патофизиологии множества болезней, в патогенезе каковых значительную роль играет оксидативный стресс, и разработки направленной терапевтической коррекции. Приобретенные в текущий период с применением ультрасовременных технологий данные, дают возможность говорить о перспективности применяемых фармакологических стратегий и необходимости поиска новейших диагностических и лечебных подходов к проблеме окислительного стресса.

Список использованной литературы:

1. Cell signalling by reactive lipid species: new concepts and molecular mechanisms / A. Higdon [et al.] // Biochem. J. — 2012. — Vol. 442, № 3. — P. 453-464.
2. Deramaudt, T.B. Regulation of oxidative stress by Nrf2 in the pathophysiology of infectious diseases / T.B. Deramaudt, C. Dill, M. Bonay // Med. Malad. Infect. — 2013. — Vol. 43, № 3. — P. 100-107.
3. Differential regulation of cyclooxygenase-2 and inducible nitric oxide synthase by 4-hydroxynonenal in human osteoarthritic chondrocytes through ATF-2/CREB-1 transactivation and concomitant inhibition of NF-B signaling cascade / F. Vaillancourt [et al.] // J. Cell. Biochem. — 2007. — Vol. 100, № 5. — P. 1217-1231.
4. Elmore, S. Apoptosis: a review of programmed cell death / S. Elmore // Toxicol. Pathol. — 2007. — Vol. 35, № 4. — P. 495-516.
5. Evaluation of lipid damage related to pathological and physiological conditions / S.C. Garcia [et al.] // Drug Chem. Toxicol. — 2013. -Vol. 36, № 3. — P. 306-312.
6. Malondialdehyde, a product of lipid peroxidation, is mutagenic in human cells / L.J. Niedernhofer [et al.] // J. Biol. Chem. — 2003. — Vol. 278, № 33. — P. 31426-31433.
7. Onyango, A.N. New hypotheses on the pathways of formation of malondialdehyde and isofurans / A.N. Onyango, N. Baba // Free Rad. Biol. Med. — 2010. — Vol. 49, № 10. — P. 1594-1600.
8. Pathophysiological relevance of aldehydic protein modifications / N. Zarkovic [et al.] // J. Proteom. — 2013. — Vol. 92. — P. 239-247.
9. Активные формы кислорода, азотаи хлора в регуляции клеточных функций в норме и при патологии: Материалы междунар. симпоз., 28-29 сент. 2006 г., Гродно. — В 2-х ч. — Ч. 1. – Гродно, 2006. – 200с.
10. Владимиров Ю. А. Свободные радикалы в биологических системах / Ю. А. Владимиров // Соросовский общеобразовательный журнал. – 2000. –Т. 6, №12. – С. 13-19.
11. Давыдов, В.В. Метаболизм эндогенных альдегидов: участие в реализации повреждающего действия оксидативного стресса и его возрастные аспекты / В.В. Давыдов, А.И. Божков // Биомедицинская химия. — 2003. — Т. 49, N° 4. — С. 374-387.
12. Донцов В. И. Активные формы кислорода как система: значение в физиологии, патологии и естественном старении / В. И. Донцов [и др.] // Труды ИСА РАН – 2006. –Т. 19. – С 50-69.
13. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меныцикова Е.Б. Окислительный стресс-М.:МАИК «Наука/Интерпериодика», 2001,- 343С.
14. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях. Пособие для врачей.— М., 2001— 78С.
15. Меньщикова Е. Б. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Е. Б. Меньщикова // Слово, Москва, – 2006. – С. 556.
16. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Е.Б. Меньщикова [и др.]. — М.: «Слово», 2006. — 556 с.
17. Семиголовский Н. Ю. Клиническая классификация антигипоксантов // «Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях»: Сб. науч. тр. — СПб., 2004. — С.103–105.