ТРУДНОСТИ В ДИАГНОСТИКЕ ИНСУЛИНОМЫ НА ПРИМЕРЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ

DIFFICULTIES IN DIAGNOSING INSULINOMA ON THE EXAMPLE OF A CLINICAL CASE

Инсулинома – это опухоль, чаще всего доброкачественная, происходящая из β - клеток остравков Лангерганса, продуцирующая избыточное количество инсулина и обеспечивающая гипогликемический синдром. Ее функционирование связано с периодическим импульсивным выбросом больших количеств инсулина, его предшественников и родственных пептидов (проинсулин, С-пептид), вызывающих гипогликемическое состояние [7]. Симптомокомплекс гиперинсулинизма в 1924 г. впервые одновременно и независимо друг от друга описали Harris и В.А. Оппель. В литературе данное заболевание называют по-разному: инсулома, гипогликемическая болезнь, органическая гипогликемия, относительная гипогликемия, гиперинсулинизм, инсулинсекретирующая инсулома, однако в настоящее время общепринят термин «инсулинома» [5].

Инсулинома — редкое заболевание; частота новых случаев составляет 1-4 на 1 млн человек в год. Это новообразование встречается в основном у пациентов в возрасте от 25 до 55 лет. У детей регистрируется крайне редко (5% от общего числа инсулином). В 85-90% случаев инсулинома представляет собой доброкачественную (солитарную) опухоль. Примерно в 10% наблюдений отмечают множественные аденомы (аденоматоз), в 5-6% — гиперплазию инсулярных клеток. В 10-15% случаев инсулинома имеет признаки злокачественного роста, из них около 1/3 метастазирует. В большинстве случаев метастазы обнаруживают в регионарных лимфатических узлах или печени. Примерно 10% инсулином встречается в рамках синдрома множественных эндокринных неоплазий типа 1 [5]. Опухоль может локализоваться в любой части поджелудочной железы. Согласно патологоанатомическим и интраоперационным наблюдениям более чем в 60% случаев опухоль локализуется в теле и хвосте поджелудочной железы, в 1% расположена вне поджелудочной железы — в воротах селезенки, печени, стенке двенадцатиперстной кишки (дистопия) [4, 5]. Размеры образования колеблются в диаметре от 0,2 до 2,0 см. Маленькие размеры инсулиномы затрудняют их обнаружение инструментальными методами, а с увеличением размеров опухоли возрастает риск злокачественного течения и метастазирования.

Патофизиологические основы клинических проявлений опухолей из β-клеток островков Лангерганса обусловлены гормональной активностью этих новообразований. Не подчиняясь физиологическим механизмам, регулирующим гомеостаз в отношении уровня глюкозы, B-клеточные аденомы приводят к развитию хронической гипогликемии. В связи с тем, что симптоматология заболевания возникает в результате гиперинсулинемии и гипогликемии, выраженность клинических проявлений заболевания в каждом отдельном случае свидетельствует об индивидуальной чувствительности больного к инсулину и недостатку сахара крови. Глюкоза крови необходима для жизнедеятельности всех органов и тканей организма, особенно мозга. На функцию мозга расходуется примерно 20% всей глюкозы, поступающей в организм. В отличие от других органов и тканей организма мозг не располагает запасами глюкозы и не использует в качестве энергетического источника свободные жирные кислоты. Из-за прекращения поступления в кору больших полушарий глюкозы на 5-7 минут в ее клетках происходят необратимые изменения и гибнут наиболее дифференцированные элементы коры [3, 6]. Опухоль может продуцировать не только инсулин и проинсулин, но и другие гормоны (серотонин, гастрин, глюкагон, соматостатин, панкреатический полипептид и др.), что может приводить к изменению клинической картины заболевания [4].

Наиболее характерными клиническими проявлениями инсулиномы являются повышение аппетита и ожирение. В 1941 г. Whipple описал триаду симптомов, объединяющую клинические проявления инсулиномы. 1) Возникновение приступов спонтанной гипогликемии натощак или через 2—3 ч после еды. 2) Снижение уровня глюкозы крови менее 2,8 ммоль/л во время приступа. 3) Купирование приступа внутривенным введением глюкозы или приемом сахара [5]. Состояние гипогликемии было определено Третьим международным симпозиумом по гипогликемии как уровень глюкозы в крови менее 2,8 ммоль/л при наличии симптомов, характерных для гипогликемического состояния, или менее 2,2 ммоль/л вне зависимости от наличия симптомов. При этом показатель гликемии не всегда коррелирует с выраженностью клинической симптоматики, что объясняется различиями индивидуальной чувствительности к снижению уровня глюкозы крови [8]. Гипогликемия менее 2,8 ммоль/л, как правило, манифестирует вегетативной адренергической симптоматикой: сердцебиением, дрожью, бледностью кожных покровов и повышенной потливостью, а также ощущением сильного голода, обморочными состояниями, тошнотой; возможна повышенная возбудимость и агрессивность, что получило название «симптомы-предвестники». При уровне глюкозы менее 2,2 ммоль/л к вегетативным проявлениям присоединяются симптомы, характерные для развернутой клинической картины, обусловленные нейрогликопенией: слабость, нарушение концентрации внимания, чувство страха, головокружение, головная боль, речевые и поведенческие нарушения, спутанность сознания, нарушение координации движений, нарушения зрения, парестезии, парезы и параличи. Типичной является ретроградная амнезия. Крайней степенью нейрогликопенического состояния является развитие гипогликемической комы [3].

В латентной фазе при гиперинсулинизме, так же как при инсулиноме, ведущую роль играют нервно-психические расстройства. Неврологическая симптоматика при этом заболевании заключается в недостаточности VII и XII пар черепно-мозговых нервов по центральному типу, асимметрии сухожильных и периостальных, неравномерности или снижении брюшных рефлексов. Иногда наблюдаются патологические рефлексы Бабинского, Россолимо, Маринеске-Радовича, реже — другие. У больных могут наблюдаться симптомы пирамидной недостаточности без патологических рефлексов, а также нарушения чувствительности, которые заключаются в появлении зон кожной гипералгезии СЗ, Д4, Д12, L2-5. Зоны Захарьина-Геда, характерные для поджелудочной железы, наблюдаются крайне редко. Стволовые нарушения в виде горизонтального нистагма и пареза взора вверх отмечаются примерно у 15% пациентов. Неврологический анализ показывает, что левое полушарие головного мозга более чувствительно к гипогликемическим состояниям, чем и объясняется большая частота его поражений по сравнению с правым. При тяжелом течении заболевания наблюдаются симптомы сочетанного вовлечения в патологический процесс обоих полушарий. У мужчин возможно развитие эректильной дисфункции параллельно с усугублением заболевания [3].

Наличие симптомов нейрогликопении, наблюдаемых в межприступном периоде, часто трактуют как проявление энцефалопатии различного генеза, в то время как они отражают повреждающее влияние хронической гипогликемии на центральную нервную систему. Следует подчеркнуть, что нервно-психические расстройства могут занимать ведущее место в клинической картине инсулином при отсутствии ярких проявлений гипогликемических состояний. Так, например, у некоторых больных клиническое течение обусловлено гиперинсулинемией и проявляется гипогликемическим синдромом разной степени выраженности, снижением уровня сахара крови вплоть до 1,1 ммоль/л. Диагностировались они через 2,5-9 лет после проявления первых признаков. В ранние сроки заболевания больных лечили от неврастении, церебросклероза, климактерического невроза, эпилепсии. Усугубление расстройств питания мозга на фоне гипогликемии порождает приступы необъяснимого психомоторного возбуждения с неадекватным агрессивным поведением. Именно в таком «буйном» состоянии некоторые больные попадают в психиатрическую больницу. Глубокая степень гликемии и мозговых расстройств обогащает клинику припадков присоединением тонико-клонических судорог. У большинства пациентов вначале выявляется эпилепсия, по поводу которой они проходят длительное лечение (1-8 лет). Частое повторение гипогликемических кризов вызывает изменение в коре головного мозга и сопровождается снижением интеллекта вплоть до слабоумия, глубоких расстройств чувствительности и рефлексии. Во время и после гипогликемических кризов может наблюдаться выраженная очаговая мозговая симптоматика, определяющая выполнение неоправданных нейрохирургических операций [2].

Диагностика инсулином в настоящее время остается больше клинической, так как инструментальные методы выявляют не более 60-65% всех образований. Это обусловлено малыми размерами опухоли и ее всевозможным расположением как в поджелудочной железе (голова, тело, хвост), так и вне её, например, в стенке желудка или ДПК, сальнике, воротах селезенки, печени и др. областях. Клиническая диагностика включает в себя пробу с трехдневным голоданием для провокации патогномоничной для инсулиномы триады Уиппла. Если проба является положительной, то определяется коэффициент отношения инсулина к глюкозе. У здоровых людей он всегда ниже 0,4, в то время как у большинства больных с инсулиномой он превышает этот показатель и нередко достигает 1,0. Так же можно использовать и другие методы, такие как: пероральный прием лейцина, внутривенное введение толбутамида, тест подавления С-пептида. Топическая диагностика инсулиномы включает: УЗИ, ангиографический метод, компьютерная томография поджелудочной железы с контрастированием, катетеризация портальной системы [2].

Приводим клиническое наблюдение злокачественной метастазирующей инсулиномы у пациента без сахарного диабета.

Больной Л., 62 года, переведен в тяжелом состоянии 29.02.2016 г. из психо-соматического отделения (ПСО) МСЧ №140 в отделение эндокринологии КМСЧ №1. При госпитализации в приемном отделении собрать анамнез не представлялось возможным – выражена клиника энцефалопатии. После приема сладкого питья состояние относительно улучшается, пациент предъявляет жалобы на общую слабость, ухудшение памяти, эпизоды сухости во рту, чаще к вечеру, головные боли, головокружения, никтурию, одышку при физической нагрузке, рецидивирующие гипогликемии, приступы судорог и потерю сознания. Изменения веса не отмечает. Общее состояние удовлетворительное, кожные покровы физиологической окраски, больной ориентирован в месте и времени, контактен. Сознание ясное. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Отеков нет. Дыхание через нос свободное. ЧДД 16 в мин. Дыхание везикулярное, проводится во все отделы. Хрипов нет. Артериальное давление (АД) 110/70 мм. рт. ст. ЧСС 72 уд/мин. Очаговых, менингиальных симптомов нет. В позе Ромберга устойчив. ПНП выполняет правильно. После осмотра дежурным доктором приемного покоя переведен в палату эндокринологического отделения. Через 4 часа в палате регистрируется клиника тяжелой гипогликемии, больной агрессивен, громко кричит, машет руками, ногами, сознание спутанное, дезориентирован, пытается ударить персонал, не дает взять кровь на сахар. По Cito введено 40% глюкоза – 50,0, больной адекватен, накормлен, дано сладкое питье. АД 160/100 мм. рт. ст., ЧСС 78 уд/мин. Дано Каптоприл 25 мг per os. На момент приступа уровень глюкозы 0,9 ммоль/л. Динамика гликемии через 30 мин после приступа 3,7 ммоль/л.

Данные переводного эпикриза: в анамнезе с марта 2015 года отмечает судорожные припадки, повторы приступов до 2 раз в неделю. Сам описывает приступ: «темнеет в глазах, потом падаю…дальше не всегда помню, после снова все хорошо». Проходил лечение в Карагайской ЦРБ с диагнозом - эпилепсия. Принимал финлепсин без должного эффекта. Приступы стали повторятся чаще, в виде серий. Районным психиатром направлен на обследование в ПККПБ, где у больного наблюдались приступы гипогликемии с тонико-клоническими судорогами и агрессией. При введении внутривенно раствора 40% глюкозы состояние быстро нормализовалось. В ПСО МСЧ №140 больной находился с 20.02.16 г. по  29.02.16 г. В отделении у больного так же наблюдались приступы с дезориентацией, агрессией на фоне выраженной гипогликемии (менее 2,0 ммоль/л), купирующийся в/в введением 40% глюкозы. При выполнении УЗИ брюшной полости, почек от 26.02.2016 г обнаружены признаки очагового образования d 26 мм в проекции поджелудочной железы (инсулинома?).

Больной обследован в отделении эндокринологии. Общий анализ крови: нейтрофильный лейкоцитоз. Биохимический анализ крови: мочевина 13,5 ммоль/л, креатинин 143 мкмоль/л, глюкоза 2,4 ммоль/л, альфа-амилаза крови 173 Е/л. Общий анализ мочи: глюкозурия - глюкоза (качеств) 2,8; глюкоза (количеств) 2,8 ммоль/л. На УЗИ брюшной полости - признаки диффузных изменений ткани печени, хронического холецистита, хронического двустороннего пиелонефрита, наличие очаговых образований в правой доле печени d=9-26 мм. Компьютерная томография брюшной полости - признаки гиперваскулярных образований хвоста поджелудочной железы размером 6,4*3,4 см с бугристыми контурами забрюшинного пространства печени.

С учетом клинической картины, лабораторных и инструментальных исследований установлен предварительный диагноз – злокачественный карциноид-инсулинома хвоста поджелудочной железы с метастазированием в забрюшинную клетчатку и печень. Сопутствующие заболевания: гипертоническая болезнь II стадия, риск 4; хронический гастродуоденит, ремиссия. Для подтверждения клинического диагноза больной переведен в хирургическое отделение, где выполнена чрескожная биопсия печени S5-S6 под контролем УЗ (15.03.16 г.). Взятые образцы - столбики ткани правой доли печени отправлены на гистологическое исследование. Заключение - по одному из фрагментов можно сделать предположение о наличии гемангиомы печени, характерных структур для инсулиномы в материале нет. 22.03.2016 г. выполнена лапароскопия. В левой доле печени обнаружены 6 образований: плотные округлые размером от 1 до 3 см. Выполнена биопсия. Заключение от 23.03.16 г. – в присланных кусочках печени – нейроэндокринный рак с выраженным образованием сосудов, не исключается метастазирование. По данным ПГ исследования был установлен окончательный диагноз – нейроэндокринный рак IV стадия – инсулинома с метастазированием в левую долю печени. Выполнить оперативное вмешательство по поводу удаления опухоли не представляется возможным. Показано симптоматическое лечение. 04.04.16 г. пациент направлен в ПКОД для дальнейшего лечения (прохождения химиотерапии).

Заключение.

Приведенное клиническое наблюдение иллюстрирует различные проявления инсулиномы – от тяжелой формы энцефалопатии с расстройством сознания до максимально низкого падения глюкозы у пациента (0,9 ммоль/л). Это заболевание характеризуется тяжестью и длительностью течения, разнообразием клинических симптомов, что затрудняет постановку диагноза. В связи со сложностью диагностирования данной опухоли в медицине развивается новое направление — это определение универсальных маркеров нейроэндокринных опухолей билиопанкреатодуоденальной зоны таких как Хромогранин А и Панкреатический полипептид.  Хромогранин А – гликопротеин с молекулярной массой около 49 кДа, относится к семейству хромогранинов, являющихся основным компонентом содержимого крупных оптически плотных гранул большинства нейроэндокринных клеток. При специфической стимуляции таких клеток хромогранины секретируются вместе с пептидными гормонами и нейропептидами.  Хромогранин А является важнейшим универсальным маркером нейроэндокринной ткани и различных нейроэндокринных опухолей. Чувствительность этого показателя в качестве опухолевого маркера нейроэндокринных опухолей варьирует от 10 до 100% в зависимости от типа опухоли и стадии заболевания. Исследование хромогранина А в сыворотке крови находит клиническое применение, прежде всего, в комплексной диагностике карциноидных опухолей (не секретирующие серотонин опухоли могут сохранять способность продуцировать хромогранин А). Определение уровня хромогранина А может быть полезно в комплексной диагностике феохромоцитомы, нейробластомы, медуллярного рака щитовидной железы, опухолей, происходящих из островкового аппарата поджелудочной железы-инсулиномы, гастриномы и др. Повышение уровня хромогранина А в сыворотке коррелирует с размером, распространенностью, гистопатологическими характеристиками нейроэндокринных опухолей. Оно ярче выражено при больших, хорошо дифференцированных и метастатических опухолях. Тест предназначен для использования в комплексной диагностике и обследованиях пациентов с характерными признаками и симптомами нейроэндокринных опухолей и не рекомендован к применению для скрининга в общей популяции или для использования в целях определения тяжести заболевания [1].

Литература

  1. Дзеранова Л.К., Парамонов В.М., Пигарова Е.А. Место хромогранина А в современной диагностике нейроэндокринных опухолей. Фарматека. 2010;15. http://www.pharmateca.ru/ru/archive/article/7938 (Дата обращения 23.11.2017).
  2. Костырной А.В., Воронов Н.В., Воронов А.Н. Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы // Таврический медико-биологический вестник. - 2017. - №3. - С. 134-139.
  3. Манушарова Р.А., Черкезов Д.И. Инсулинома (клиника, диагностика и лечение) // Медицинский совет. - 2011. - № 1-2. - С. 59-63.
  4. Пинский С.Б., Белобородов В.А., Батороев Ю.К. и соавт. Гормонально-активные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (инсулинома, гастринома) // Сибирский медицинский журнал. - 2015. - № 6. - С. 53-58.
  5. Подзолков В.И., Драгомирецкая Н.А., Королева Т.В. и соавт. Редкая причина гипогликемии у пожилой пациентки с сахарным диабетом 2-го типа - злокачественная метастазирующая инсулинома // Клиническая медицина. - 2014. - № 2. - С. 65-70.
  6. Черешнев В.А., Шилов Ю.И., Черешнева М.В. и соавт. Экспериментальные модели в патологии: учебник / – Пермь. - 2011. – С. 267.
  7. Щербинина М.Б., Коссинская С.В., Фатеева Т.В. и соавт. Инсулинома // Клиническая медицина. - 2008. - № 2. - С. 70-76.
  8. Gittler R.D., Zucker G., Eisinger R., Stoller N., Amelioration of diabetes mellitus by an insulinoma. N. Engl. J. Med. 1958; 258 (19): 932. (Дата обращения 23.11.2017).