ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА

GENETIC ASPECTS OF CARCINOGENESIS

Рак - это генетическое заболевание, то есть причиной рака являются определенные изменения в генах, которые регулируют работу наших клеток, особенно то, как они растут и делятся.

Гены несут инструкции, по которым производятся белки, выполняющие множество функций в наших клетках. Определенные генные изменения могут привести к тому, что клетки перестают контролировать рост и становятся раковыми клетками. Например, некоторые вызывающие рак изменения генов увеличивают выработку белка, который отвечает за клеточный рост. Другие приводят к образованию деформированной и, следовательно, нефункциональной формы белка, который обычно восстанавливает клеточные повреждения.

Генетические изменения, которые способствуют развитию рака, могут быть унаследованы от родителей, если эти изменения присутствуют в половых клетках.

Генетические изменения, вызывающие рак, могут также приобретаться в течение жизни человека в результате ошибок, возникающих при делении клеток или в результате воздействия канцерогенных веществ, повреждающих ДНК, таких как некоторые химические вещества в табачном дыме, и излучения, например, ультрафиолетовые лучи от солнца. Генетические изменения, которые происходят после зачатия, называются соматическими (или приобретенными) изменениями.

Есть много разных видов изменений ДНК. Некоторые изменения затрагивают только одну единицу ДНК, называемую нуклеотидом. Один нуклеотид может быть заменен другим или полностью отсутствовать. Другие изменения включают в себя большие участки ДНК и могут включать перестановки, делеции или дупликации длинных участков ДНК.

Иногда изменения происходят не в самой последовательности ДНК. Например, добавление или удаление химических меток, называемых эпигенетическими модификациями, которые могут влиять на экспрессию гена [1].

Эпигенетика и рак. Эпигенетика – это генетический контроль другими факторами, помимо последовательности ДНК, выключающий определенные гены, одновременно включая другие. Эти процессы включают в себя регуляцию факторов транскрипции, доступ к хроматину, хроматин-хроматиновые взаимодействия, экспрессию микроРНК или длинных некодирующих РНК (днкРНК), которые контролируют экспрессию мРНК. Можно сказать, что эпигенетика контролирует экспрессию генов. Однако эпигенетические проявления, такие как модификация гистонов, часто сильно коррелируют с паттернами экспрессии унаследованных генов, и многие генные мутации контролируют эпигеном, таким образом, разграничение между генетикой и эпигенетикой неясно. Поэтому некоторые исследователи считают, что генетика и эпигенетика являются двумя сторонами одной и той же конструкции и должны быть объединены. В процессе инициации и прогрессирования опухоли эпигеном ремоделируется посредством глобального гипометилирования, повышенного метилирования промотора на CpG-островках, глобального подавления микроРНК, днкРНК или взаимодействия между ними. Дисбаланс между транскрипциоными и репрессивными модификациями хроматина может изменить экспрессию генов и привести к раку.

Гистоновая модуляция, метилирование ДНК и другие генные изменения. Метилирование ДНК необходимо для нормального развития клеток и важно для тканеспецифической транскрипции генов. В общем, ацетилирование гистонов связано с усилением транскрипции генов, сборкой нуклеосом, укладкой хроматина, восстановлением повреждений ДНК и репликацией. Однако локализация гена и его вовлеченность будут определять поддержку или подавление онкогенеза. Было показано, что ацетилирование гистонов регулирует ген-супрессор опухолей p53 или протоонкоген c-Myb. Это указывает на то, что ацетилирование гистонов может усиливать или ослаблять онкогенез.

Роль микроРНК. микроРНК представляют собой группу небольших некодирующих РНК, которые играют ключевую роль в эпигенетической регуляции, контролируя трансляцию и стабильность мРНК. Они имеют решающее значение в процессах развития, апоптоза и пролиферации клеток. Однако эта регуляция зависит от активности других факторов, таких как метилирование ДНК и/или ацетилирование гистонов. Другие сопутствующие факторы включают РНК-связывающий белок, CREB-связывающий белок или E1A-связывающий белок p300 и др. Эта регуляция косвенно ингибирует или способствует экспрессии мРНК. Примечательно, что роль микроРНК в онкогенезе варьируется в зависимости от мРНК, которую они регулируют, и, таким образом, могут быть промоторами или супрессорами онкогенеза. Однако в целом большинство микроРНК недостаточно экспрессируются при раке по сравнению с нормальными тканями [1].

Роль днкРНК. днкРНК модулируют пролиферацию, старение, миграцию и апоптоз клеток. Они также взаимодействуют с ДНК, РНК и белками, регулируют экспрессию генов, активность микроРНК. Транскрибированные ультраконсервативные области представляют собой сегмент ДНК и рассматриваются как новый класс некодирующих РНК. При этом они неизменны между видами. Следовательно, изменения в этой области вряд ли произойдут из-за случайности, и дифференциальные выражения наблюдались в нескольких раковых опухолях.

Онкогены и протоонкогены. Онкогены - это гены, которые могут вызывать рак и часто мутируют или экспрессируются на высоком уровне при раке. Протоонкогены - это нормальные гены, которые могут стать онкогенами, когда присутствуют другие ко-стимулирующие факторы. Эти протоонкогены включают Ras, Wnt, Myc, ERK и Trk.

Белки Ras, также называемые малой ГТФазой, представляют собой группу повсеместно экспрессируемых белков. Их роль заключается в клеточной передаче сигнала и регуляции энергии. Более 30% всех случаев рака у человека, включая 95% случаев рака поджелудочной железы и 45% случаев рака прямой кишки, обусловлены мутациями генов семейства Ras. Активированные белки Ras являются основными активаторами других белков, что в конечном итоге приводит к росту, дифференцировке и выживанию клеток. Следовательно, мутация в гене Ras может способствовать канцерогенезу.

Мутации в генах Wnt приводят к различным заболеваниям, включая рак молочной и предстательной железы, глиобластому, диабет II типа и другие. Wnt в норме учувствует в эмбриональных процессах и в пролиферации клеток. Канонический путь Wnt принимает участие в регуляции транскрипции генов, в то время как неканонический путь регулирует цитоскелет.

Myc является регуляторным геном, который кодирует фактор транскрипции и играет важную роль в клеточном цикле и апоптозе. Myc регулирует многие гены, которые приводят к различным видам рака, включая рак шейки матки, толстой кишки, молочной железы, легких и желудка [2].

Семейство ERK представляют собой киназы, регулируемые внеклеточным сигналом, такие как классические митоген-активируемые протеинкиназы (MAP). MAP-киназы широко экспрессируются в регуляции клеточных делений и постмитотических функций в дифференцированных клетках. Сигнальный путь ERK является основной детерминантой в управлении разнообразными клеточными процессами, такими как пролиферация, выживание, дифференцировка и подвижность. Этот путь часто активируется в опухолях человека [3].

Таким образом, можно сказать, что существует огромное количество различных генетических факторов, влияющих на канцерогенез. Однако большое количество знаний о них, полученных учеными со всего мира, позволяют уже сейчас успешно находить мишени для терапии различных типов рака.

Список литературы:

  1. Sugimura T, Ushijima T. Genetic and epigenetic alterations in carcinogenesis. Mutat Res. 2000 Apr;462(2-3):235-46.
  2. Vogelstein, B., Kinzler, K.W., 2004. Cancer genes and the pathways they control. Nat. Med. 10, 789–799.
  3. Kohno M, Pouyssegur J. Targeting the ERK signaling pathway in cancer therapy. Ann Med. 2006;38(3):200-11.